【文献速递】2022欧洲心脏病学会(ESC)立场声明：药物基因组学在当代心血管治疗中的作用

2022-01-20 21:20:19 西安天隆科技有限公司

近日，欧洲心脏病学会(ESC)心血管药物治疗组发布了药物基因组学在当代心血管治疗中的作用声明，内容涉及抗凝药、抗血小板药、他汀类药物、β阻滞剂等^[1]。

抗凝药

香豆素衍生物（如华法林）、醋硝香豆素和苯丙香豆素等抗凝药用于预防或治疗血栓栓塞。华法林和醋硝香豆素主要由 CYP2C9 代谢，VKORC1也与华法林代谢密切相关，苯丙香豆素主要由CYP2C9和CYP3A4 代谢。目前，华法林稳定剂量 (WSD) 范围之间相差 25.8倍（0.6-15.5 mg/天），INR在治疗范围内的时间（TTR）的平均时间为 65 % (±20%)，这种高度的个体间差异和狭窄的治疗指数增加了对不良事件（主要为出血）的易感性。对于华法林，大约55-60%的WSD 差异主要可以通过 VKORC1 (~25%) 和 CYP2C9 (~15%) 的遗传变异来解释，辅以 CYP4F2*3 (~1-7%) 和临床因素（例如年龄、体重指数、吸烟、相互作用的药物，合计<20%）（表1）。另外，根据VKORC1 -1639G>A、CYP2C9*2、CYP2C9*3和CYP4F2 V433M基因分型引导的华法林剂量与标准华法林剂量相比，基因型引导的华法林剂量可以将主要复合终点INR≥4、大出血、死亡、下肢深静脉血栓和肺栓塞的发生率降低3.8%^[2]。

最后，ESC提倡在开始使用华法林时按照VKORC1（-1639G>A）、CYP4F2*3、CYP2C9*2, *3, *5, *6, *8, *11的基因型指导给药。

抗血小板药物

氯吡格雷是一种前体药，通过CYP2C19依赖的两个顺序步骤转化为其活性代谢物。多达三分之一的患者由于CYP2C19基因突变(如*2或*3)而导致酶活性降低，这与治疗血小板反应性高和缺血性事件风险增加有关。研究发现，与标准治疗方案相比，CYP2C19基因分型引导治疗的不良临床事件显著减少，包括主要不良心血管事件的减少，出血事件减少^[3]，说明，CYP2C19基因分型引导治疗在心血管结局和减少出血事件方面可能优于标准治疗。

总的来说，ESC认为在可能的情况下，在开具氯吡格雷处方前应考虑对高危心血管患者(血栓或出血的高风险)进行CYP2C19基因分型，特别是对于预防支架后血栓形成，意义更为重大。根据现有的CYP2C19基因型信息，氯吡格雷应避免用于已知为中间或不良代谢者的患者。

他汀类药物

他汀类药物是治疗和预防心血管疾病最常用的降脂药物。他汀类药物相关的肌肉症状(SAMS)是最常见的副作用，也是停止治疗的常见原因。SLCO1B1编码有机阴离子转运多肽（OATP1B1），它是肝脏摄取他汀类药物的中枢。功能降低的SLCO1B1*5变异杂合子和纯合子携带者患肌病的风险增加，这显著增加了除氟伐他汀以外的所有他汀类药物的血浆浓度(表2)。临床药物基因组学应用联盟（CPIC）和荷兰药物遗传学工作组（DPWG）以及欧洲产品特性摘要都建议携带SLCO1B1*5的个体避免服用大剂量辛伐他汀。

ESC认为在已知SLCO1B1*5功能变异降低的纯合子患者中，避免使用大剂量辛伐他汀(80毫克)，考虑使用其他他汀类药物降低低密度脂蛋白。因此，在使用他汀类药物前，进行SLCO1B1基因检测是有必要的。

β-受体阻滞药

β-受体阻滞剂，包括美托洛尔、卡维地洛和普萘洛尔等都是由CYP2D6代谢的，其中，美托洛尔对CYP2D6的代谢依赖程度最高，70-80%的口服剂量均经历了CYP2D6介导的生物转化。其他的受体阻滞剂，如阿替洛尔和比索洛尔，CYP2D6代谢不发生或可以忽略。DPWG指南建议在出现症状性心动过缓或心率逐渐降低的情况下，减缓剂量滴定和减少中间代谢型和慢代谢型患者的β-受体阻滞剂最大剂量，并建议在快代谢型患者中增加美托洛尔的剂量，超过通常的最大剂量，如果效果仍然不够，可以选择其他β -受体阻滞剂^[4]。

ESC认为如果已知基因型，应避免在CYP2D6代谢慢和超快的人群中使用美托洛尔，并用其他药物替代(如比索洛尔)。处方者应意识到，联合使用有效的CYP2D6抑制药物可能导致不同的表型转化，其程度将受到潜在的CYP2D6基因型的影响。因此在服用β-受体阻滞剂前应该进行CYP2D6基因型检测。

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