2020-08-14 18:59:06, 基泰生物 上海基泰生物科技有限公司
特殊杂质的鉴定
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特殊杂质是指在药物的生产和贮藏过程中,根据药物的性质和生产工艺而引入的杂质,如阿司匹林中的游离水杨酸,甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。
杂质还可以分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害,但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平,如含量过多,表明药物的纯度差,提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于信号杂质。有害杂质如重金属、砷盐等,对人体有毒害或影响药物的稳定性,在质量标准中应严格加以控制,以保证用药安全。
药物中特殊杂质(或有关物质)的研究是药物质量控制的重要部分。该研究可以为药物的生产工艺优化、质量研究与控制、稳定性考察、药理毒理及临床研究等提供重要的参考依据。所以,特殊杂质研究直接体现创新药物研究的水平。
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由于特殊杂质多种多样,检查方法各异,故一般将其分成四大类:
一、物理法:利用药物与杂质在嗅、味、挥发性、颜色、溶解及旋光性等上的差异,检查所含杂质是否符合限量规定。
二、化学反应法:
(一)容量分析方法:利用药物与杂质在酸碱性及氧化还原性等方面的差异,用标准溶液滴定来测定杂质含量。
(二)重量分析方法:在一定实验条件下测定遗留物重量。
(三)比色法和比浊法:利用杂质特有的呈色反应(比色法)和沉淀反应(比浊法)与标准对照。
三、色谱法:
(一)纸色谱法(PaperChromatography,P.C):取一定量供试品溶液杂质限量对照品溶液,于同一色谱滤纸上点样,展开,检出后,比较杂质斑点的个数、颜色深浅或荧光强度等。通常用于极性较大的药物或放射性药物的检查。医学教育|网搜集整理该法展开时间长、斑点较为扩散、不能用强酸等腐蚀性显色剂。
(二)薄层色谱法(Thin LayerChromatography,TLC):类似纸色谱法,但较简便、快速、灵敏、不需特殊设备,适用于有机杂质的检查。另外,一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物或分解产物等特殊杂质称为有关物质,将甾体类药物中的特殊杂质称为其它甾体。TLC法按操作方法又可归纳为如下几种情况:
1、在一定供试品及检查条件下,不允许有杂质斑点存在。
2、选用实际存在的待检杂质作为杂质对照品。
3、选用可能存在的某种杂质作为杂质对照品。
4、将供试品稀释到适当浓度作为杂质对照溶液。
5、选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为杂质对照品。
(三)高效液相色谱法(High Performance Liquid
Chromatography,HPLC):
本法分离效能高、专属性强和检测灵敏,适用于有机杂质,但更多地用于含量测定。
(四)气相色谱法(Gas Chromatography,GC):主要用于挥发性有机杂质和有机溶剂残留量的检查。
1、挥发性有机杂质测定方法:(1)面积归一化法:计算各杂质峰面积及其总和,并求出占总峰面积的百分率,但溶剂峰不计算在内。
(2)主成分自身对照法:先按供试品规定的杂质限度,将供试品稀释成一定浓度的溶液,作为对照溶液,进样,调节检测器的灵敏度或进样量,使对照溶液中的主成分色谱面积满足准确测量要求。然后取供试品溶液,进样,记录时间,一般应为主成分保留时间的倍数。根据测得的供试品溶液的各杂质峰面积及其总和并与对照溶液主成分的峰面积比较,计算杂质限度。
(3)内标法测定杂质总量限度:供试品按各品种项下规定的方法配制不含内标物质的供试品溶液,注入仪器,记录色谱图I;再配制含有内标物质的供试品溶液,同法记录色谱图II.如果图I中没有与图II上内标峰保留时间相同的杂质峰,则图II中各杂质面积之和应小于内标物质峰面积(溶剂峰不计在内)。
(4)内标法加校正因子测定供试品中某个杂质(或主成分)含量。
(5)外标法测定供试品中某个杂质(或主成分)含量。
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液相色谱和气相色谱
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杂质限度的制订应考虑如下因素;
① 杂质及含一定限量杂质药品的毒理学研究结果;
② 给药途径;
③ 每日剂量;
④ 给药人群;
⑤ 杂质药理学可能的研究结果;
⑥ 原料药的来源;
⑦ 治疗周期;
⑧ 在保证安全有效的前提下,药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格的承受能力等。
在综合考虑上述因素的情况下,制订合理的限度,保障药品质量可靠、使用安全、疗效明确。尤其对于毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。
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药物中的微量特殊杂质,大都首先使用现代联用技术检测和分析解析,推测其可能的结构;并结合药物的合成工艺路线、化学反应机制等,分析杂质的引人环节,推定或确证它们的结构。
当然,必要时应当尽可能制得它们的纯净对照品,进行全面的色谱和光谱测定,并解析确证它们结构。药物特殊杂质(有机杂质)的制备,通常有两种方法:分离纯化制备法和合成制备法。在获得足够量的情况下,可以对特殊杂质进一步进行安全性评价和质量控制研究,为药品质量标准指标的制定提供参考依据。
分离纯化杂质对照品法;当药物中待鉴定杂质的含量较大时,可以使用制备色谱法进行分离纯化,得到特定杂质,然后再通过色谱和光谱分析确证结构。
合成杂质对照品法;当样品中的杂质量较小,且杂质的分离纯化较为困难时,可以合成杂质对照品,通过比较杂质与对照品的色谱和光谱特征,判断杂质与对照品是否完全一致,从而确证杂质的结构。
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