Science重磅研究|揭示LZTR1突变导致一系列人类疾病机制

为了揭示LZTR1的发病机制，我们使用了LZTR1删除鼠标模型。结果表明LZTR1+/ -老鼠概括了人类的一些表现型努南综合征患者。

我们设计了几个LZTR1细胞模型损失，数据表明LZTR1细胞的丧失使雪旺细胞停止了静止和髓鞘化细胞转化为增殖细胞。LZTR1作为cullin 3的基片适配器(CUL3)泛素连接酶复合物(11)。

以LZTR1为诱饵，检测出CUL3, Harvey rat肉瘤病毒癌基因同源性(HRAS)和神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物(NRAS)(图2A)。Co-IP结果表明LZTR1、CUL3和RAS形成复合物。

RAS泛素化影响RAS mitogenactivated protein kinase (MAPK)信号通路(17)。定量MS分析表明，LZTR1过表达促进RAS的内膜定位，而不依赖于其介导K170泛素化的能力。

研究结果表明，LZTR1介导的RAS在K170上的泛素化调控RAS活性，而RAS活性的失调导致了人类疾病的发生。一项相关研究表明LZTR1失调也会导致耐药性(25)。了解这种非传统的RAS激活机制可能有助于确定哪些患者可能受益于RAS通路抑制剂，并为这些患者提供新的治疗方法。