“打黑除恶”，临床病理诊断的急先锋 — 恶性黑色素瘤的抗体选择

看过《非诚勿扰 2》的人，在被剧中美景安利、被轻松诙谐的剧情逗笑、被舒淇和葛大爷的爱情感动的同时，一定也被剧中孙红雷饰演的李香山及他所得的“不治之症”— 恶性黑色素瘤抓去了眼球。 

恶性黑色素瘤（maglinantmelanoma，MM）是一种具有高度侵袭性的肿瘤类型，在肿瘤形成早期便可发生淋巴和血道转移，预后差，属严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。

基于临床和组织学特征，黑色素细胞瘤的进程分为五个阶段^[2]:

1. 先天或后天形成的痣：黑素细胞结构正常，没有基因突变，具有有限的生命周期
2. 痣的结构变异：变异的痣往往是癌前病变或黑色素细胞瘤
3. 放射性生长早期：原发恶性黑色素细胞瘤不伴真皮侵润
4. 放射性生长期：原发恶性黑色素细胞瘤伴真皮侵润，具有转移的能力
5. 转移性黑色素细胞瘤

黑色素细胞瘤的诊断与鉴别

MM 是一种以形态的多样性为特征的恶性肿瘤^[3]，单就组织学亚型而言就有 13 种之多，同时黑色素细胞可以模拟多种类型的肿瘤细胞，需要与小细胞癌、分化差的癌、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、上皮样肉瘤等多种恶性肿瘤相鉴别，难度较大。

采用组织学诊断 MM 困难时，可用免疫组化加以鉴别，它也是最经济可靠的辅助诊断方法之一。通常我们用 S-100、HMB-45、Melan-A 作为一线的鉴别诊断抗体，联合使用可清晰地勾勒出上皮内增生的黑色素细胞。

• S-100 是一种高酸性钙结合蛋白，在结构上与钙调蛋白相似，但与钙调蛋白这种分布广泛的细胞内钙离子受体不同，S-100 具有一定的细胞特异性，只在特定的细胞中表达，包括，源自神经嵴的细胞（如黑素细胞、施旺细胞、神经节细胞）、软骨细胞、脂肪细胞、髓上皮细胞、朗格汉斯细胞、树突细胞等^[4]。虽然 S-100 蛋白偶尔在黑色素瘤坏死区域不着色，但其仍然是目前为止诊断 MM 最敏感的抗体，灵敏性可高达 97%～100%，但特异性较低。S-100 在转移性的黑色素瘤中表达差异性较大，有时甚至缺失^[5]。

• HMB45 是一种前黑色素小体复合物中的糖蛋白，定位于细胞质，可与不成熟的黑素细胞反应。单独使用，在 MM 中阳性达 75% 以上。但其临床应用受到染色异质性的限制，其假阴性率可高达 35%^[6]。

• MART-1/Melan A 是由两个研究组分别独立对这一黑素细胞特异性抗原测序而使用的不同名称，是一个含 118 个氨基酸、18kDa 的穿膜蛋白，只有一个结构域。对黑素细胞有很高的特异性，但同 HMB-45 一样，其灵敏性较差^[7]。

• 联合使用三种抗体时，可将 MM 诊断的特异性及敏感性提高至 90-95%。

黑色素细胞瘤免疫治疗的最新进展

近年来，随着研究不断深入，越来越多的免疫标记物被应用于 MM 的治疗，如 PD-1/PD-L1。

Pembrolizumab（MK-3475）是中国黑色素瘤治疗领域中第一个获批的抗 PD-1 单抗，用于治疗不可切除或转移性恶性黑色素瘤；与此同时，它也是跨国药企目前唯一在中国开展黑色素瘤临床试验研究的抗 PD-1 单抗^[8]。初步临床证据表明，Pembrolizumab 的疗效比其它现有的治疗方案确切，因此被 FDA 授予突破性疗法认证^[9]。Pembrolizumab 是一种高效、高选择、完全人源化的 IgG4-K 同型单抗，与 T 细胞表面的 PD-1 结合，阻止 PD-1与其配体 PD-L1／PD-L2 结合，介导抗肿瘤免疫。

OPDIVO（nivolumab) 纳武单抗是适用为有不能切除或转移黑色素瘤和易普利姆玛和，如 BRAF V600 突变阳性，一种 BRAF 抑制剂患者后疾病进展的治疗。这个适应症是根据肿瘤反应率和反应的持久性在加速批准下被批准。对这个适应症的继续可能取决于验证和在验证试验中临床获益的描述。^[10] 

相信随着肿瘤免疫治疗的进一步发展，对 MM 的免疫分型将越来精准，以便对 MM 患者实行更加准确的治疗和预后评估。

参考文献

[1] Paul Kleihues,Leislie.Sobin 等主编 . 廖松林，薛卫成，柳剑英等译，WHO 皮肤肿瘤病理学和遗传学，第三版 [M].52-88。

[2] Gang Li, Meenhard Herlyn. Dynamics ofintercellular communication during melanoma development. Mol.med.today,2000;6:163-169。

[3] Abbasi NR,Shaw HM,Rigel DS,et al.Early diagnosis of cutaneousmelanoma:revisiting the ABCD criteria [J]. JAMA,2004,292(22):2771-2776.

[4] Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G. S100 proteins in mouse and man: fromevolution to function and pathology (including an update of the nomenclature).Biochem Biophys Res Commun. 2004; 322(4): 1111-22.

[5] Ohsie SJ, Sarantopoulos GP, Cochran AJ, Binder SW. Immunohistochemicalcharacteristics of melanoma. J Cutan Pathol. 2008; 35(5): 433-44.

[6] Shinohara MM, Deubner H, Argenyi ZB. S100, HMB-45, and Melan-A negativeprimary melanoma. Dermatol Online J. 2009; 15(9): 7.

[7] Aris M, Zubieta MR, Colombo M, Arriaga JM, Bianchini M, Alperovich M, etal. MART-1- and gp100-expressing and -non-expressing melanoma cells are equallyproliferative in tumors and clonogenic in vitro. J Invest Dermatol. 2012;132(2): 365-74.

[8] Poole RM．Pembrolizumab：first global approval FJ]．Drugs， 2014，74(16)：1973—1981．

[9] U.S Food and Drug Administration．FDA approves Keytmda for advanced melanoma：first PD-1 blocking drug to receive agencyapproval[EB／OL]．(2014-09-04)1-2016-02-20]．

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