结构脂质组学新突破 | 北理工团队揭示dMMR/MSI-H结直肠癌脂质特征与免疫治疗应答关联

近日，北京理工大学化学与化工学院张韫宏和刘湃团队联合北京大学人民医院等在ACS Measurement Science Au杂志发表了题为“Structural Lipidomics Uncovers C=C Location-Specific Lipid Signatures and the Response to Immune Checkpoint Inhibitor in dMMR/MSI-H Colorectal Cancer”的研究论文。该研究使用清谱科技Ω Analyzer脂质分析系统与液相色谱-质谱联用仪，首次在dMMR/MSI-H结直肠癌患者血清中完成了深度结构脂质组学分析，揭示了碳碳双键（C=C）位置特异性脂质在抗PD-1治疗前后的显著变化，为免疫治疗疗效预测和监测提供了全新的脂质生物标志物。

• CR完全缓解为所有靶病灶、非靶病灶完全消退且无新病灶；

• PR部分缓解为靶病灶长径总和较基线缩小≥30%，非靶病灶无进展且无新发病灶；

• SD疾病稳定为病灶变化介于PR与PD之间，非靶病灶无进展且无新发病灶；

• PD疾病进展为靶病灶长径总和较最小值增加≥20%，或非靶病灶进展，或出现新发病灶。

• 自治疗启动至疾病进展全程记录BOR最佳疗效应答。

最终聚焦CR完全缓解组与PD疾病进展组开展对比分析。分别采集患者治疗前基线与治疗后血清样本，采用LC-PB-MS/MS开展深度结构脂质组学分析。该技术可一次性在脂质类别、分子种类和C=C位置异构体三个结构层面完成定性与相对定量，结合质控校正、多元统计与生物信息学分析，筛选组间差异脂质及疗效相关特征标志物。

基于RECIST 1.1分层的治疗前样本对比显示，CR组与PD组共检出56种差异脂质，多数在CR组显著上调。核心标志物包括PC (14:0_18:2 (Δ9,Δ12))等，以不饱和磷脂为主，说明患者治疗基线固有脂质代谢特征已决定免疫应答潜能，可作为抗PD-1疗效前置预测标志物。

抗PD-1治疗后组间差异脂质数量升至214种，远高于基线水平，证实免疫治疗可诱导机体发生大范围脂质代谢动态重塑。差异脂质以PC、PE为主，且多在CR应答组高表达。

在C=C异构体水平发现传统技术无法识别的特异性调控模式：如LPE (18:1 (Δ13))在CR组下调，而同分异构体LPE (18:1 (Δ15))显著上调，凸显双键位置异构体是疗效监测的独特分子靶点。

多个仅C=C双键位置不同的同源脂质异构体在CR组呈协同上调，提示受共同代谢酶通路调控，并存在功能冗余，为阐释免疫治疗耐药机制、设计靶向脂质代谢联合策略提供新依据。

聚类分析与主成分分析（PCA）证实：整合多结构层级、尤其纳入C=C双键位置信息，能实现CR与PD患者最优分层判别。