药物释放度 | 注射凝胶剂的体外释放

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▸ 体外释放方法考察：

使用透析法、摇瓶法、桨法、流通池法进行了体外释放实验。

1. 透析法：处方释放非常缓慢（2d释放不到10% ）且重复性差。推断的原因是透析膜对药物的扩散有阻碍，释放受到膜的限制；其次处方中含有SAIB，由于SAIB黏度较大，易黏附在透析膜上，阻挡管内外的介质交换，导致释放延迟，所以不适宜采用透析法。
   
   

2. 流通池法（CE 7smart型全自动流通池法溶出度测试系统（瑞士SOTAX公司））
   闭环，流速：8mL∙min^-1，溶媒温度：37℃ ，溶媒体积：900mL，于设定时间点取样2mL，经2.7μm孔径玻璃纤维过滤膜（GF/D，Whatman™）和0.45μm PVDF过滤。
   
   加样方式A：向22.6mm制剂池底部加入1 颗红宝石球，用直径1mm玻璃珠填充至样品池底部锥形部分，加入8mL溶媒，在液面下用1mL 注射器（21G针头）注入0.1mL样品，铺在玻璃珠上层，待胶凝10min后开始运行。
   
   加样方式B（分层加样⁃上下加玻璃珠）：加样方式与前面步骤一致，在胶凝10min后在原位制剂上方再加入约9g 玻璃珠后，运行程序。

考察三种常用体外释放方法（摇瓶法、桨法和流通池法⁃加样方式A）的释放差异。结果见图2。从图可知，三种方法的释放速度具有一定差异，桨法、流通池和摇瓶法7d累积释放率分别为（73.01±3.78）%、（61.79±8.34）%和（50.86±4.48）%。

摇瓶法在取样时发现凝胶制剂易受到破坏，导致制剂损失和结果重复性差，且无法自动化取样，会增加工作量。原位凝胶植入剂释放时间较长（如14、30d 等），桨法装置下溶媒挥发，操作时间过长，可能导致释放结果的不准确。因此，本文作者采用流通池法对处方释放影响因素的考察。

▸ 释放机制研究：

药物在皮下注射后，移除时呈现平坦的圆盘状。这是由于药物注射后受到皮下周围组织的压缩，成型后的植入物产生形变，产生更大的表面积。

为更好地表征处方的释放过程，本研究通过分层加样的方式（B）模拟制剂体内的挤压状态进行体外评价，加样装置（A和B）见图6。

从图7可看出，采用分层加样方式（B）后，突释为（6.2±1.8）%，相比直接加样方式的突释率（4.6±0.9）% ，无显著差异。但从第5天开始，体外释放明显加快，14d可达（85.4±2.4）% ，达到完全释放（ ＞80%）。随着介质的进入和溶剂的扩散，聚合物载体逐渐膨胀，而玻璃珠的挤压使得基质内的药物随溶剂扩散出来，导致药物释放速率加快，释放过程以扩散为主。

▸ 药品通用名称：醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）

▸ 注册规格：60mg、90mg、120mg（以兰瑞肽计）

▸ 【适应症】本品适用于：
在手术和/或放射治疗后血液中生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平仍然异常时，或不能进行外科手术和/或放射治疗的肢端肥大症的治疗。用于不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）的成人患者，以改善无进展生存期。用于类癌综合征成人患者：接受本品治疗时可减少短效生长抑素类似物应急治疗的频率。

醋酸兰瑞肽：C54H69N11O10S2(CH3COOH)x，其中x=1.0~2.0

x(CH3COOH)，其中x=1.0~2.0

▸ 实验仪器：
流池法溶出仪（SOTAX CE 7smart ）、紫外-可见分光光度计（METTLER TOLEDO UV7）

根据进口药品注册标准JX20190156的要求进行实验，采用闭环+在线UV检测的方式进行醋酸兰瑞肽缓释注射凝胶剂的体外释放实验。

▸ 检测结果：

流池法的在线UV检测，实验操作方便，实验过程中能实时读取吸光度，计算释放量。因此除了释放量要求的三个时间点外，还多测了几个时间点，观测其释放情况。