信号通路全解析 | Autophagy 组成/激活机制/功能作用

2025-07-04 11:52:11, 化合物专家-T仔 TargetMol中国

Autophagy

自噬（Autophagy）通常被认为是一种通过“自我消化”来为细胞在饥饿状态下提供营养的过程。不过，除了在饥饿条件下的重要作用之外，自噬还发挥着“细胞清道夫”的功能，包括清除错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器（如线粒体、内质网和过氧化物酶体），以及清除胞内病原体，参与在正常生理状态下的细胞成分更新。

自噬可分为巨自噬（Macro-autophagy）、微自噬（Micro-autophagy）和分子伴侣介导的自噬（Chaperone-Mediated Autophagy, CMA）三大类。此外，自噬还存在一些具有选择性的机制，专门清除特定的细胞器，如线粒体（称为线粒体自噬，mitophagy）和过氧化物酶体（称为过氧化物酶体自噬，pexophagy）。

自噬过程

自噬起始于一种被称为隔离膜（phagophore）的膜结构，该结构来源于内质网（ER）/反式高尔基体以及内体所贡献的脂质双层膜。随着隔离膜逐渐扩展，包裹细胞内的货物，如蛋白质聚集物、细胞器和核糖体，从而将这些胞内成分封装在一个双层膜结构中，形成自噬体（autophagosome）。成熟的自噬体随后与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，其中的内容物被溶酶体酸性蛋白酶降解。降解后的产物，如氨基酸和其他副产物，经由溶酶体的渗透酶和转运蛋白被运送回胞质中，可用于合成大分子或参与代谢过程。

自噬的调控

自噬受到细胞中多个关键信号通路的调控。

例如，应激相关激酶如 JNK-1 能磷酸化 Bcl-2，解除其对 Beclin-1 的抑制，从而增强 Beclin-1 与 VPS34 的结合，促进自噬的启动。

mTOR 通过抑制 ATG1（ULK1/ULK2）复合物的活性，干预吞噬泡形成的最早阶段，从而抑制自噬。mTOR 也是代谢、营养、生长因子和能量信号的整合枢纽：当营养充足时，mTOR 被激活，抑制自噬；同时，mTOR 也促进蛋白质合成等细胞生长活动。

自噬还可被低氧或胞质ATP水平下降所诱导，这些信号通过 REDD1 和 AMPK（AMP激活蛋白激酶）传导，降低 Rheb GTP酶活性，抑制 mTOR，从而启动自噬。

相反，自噬受到生长因子信号的抑制，如胰岛素受体（IR）及其适配蛋白 IRS1 的激活，以及其他生长因子受体的激活。这些信号激活Ⅰ类 PI3K 和 Akt，进一步抑制 TSC1/TSC2 复合物，增强 Rheb 的 GTP 酶活性，从而激活 mTOR，最终抑制自噬。

热门靶点明星分子

靶点：MTOR 产品名：Rapamycin 货号：T1537	一种 mTOR 抑制剂，具有特异性（HEK293 细胞：IC50=0.1 nM）。Rapamycin 具有免疫抑制活性，并能诱导自噬。
靶点：FKBP1A 产品名: CTacrolimus 货号: T2144	可与 FKBP12 结合形成高亲和力复合物 (Ki=0.2 nM)，抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶的活性。也可通过抑制 IL-2 的释放，全面抑制 T 淋巴细胞的作用。
靶点：MTOR 产品名:Temsirolimus 货号:T2145	一种mTOR 抑制剂，IC50值为 1.76 μM。它能激活自噬，可防止心脏功能恶化。
靶点：MTOR 产品名:Everolimus 货号:T1784	一种 mTOR1 抑制剂，具有选择性和口服活性。Everolimus 具有免疫抑制和抗肿瘤活性，可以抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬。
靶点：MTOR 产品名:Deforolimus 货号:T6334	一种有效和选择性的 mTOR 抑制剂，在 HT-1080 细胞中抑制 S6 磷酸化的 IC50值为 0.2 nM。
靶点：MTOR 产品名:Torin1 货号:T6045	一种 mTOR 抑制剂，可以抑制 mTORC1 和 mTORC2 (IC50=2/10 nM)，具有选择性和 ATP 竞争性。Torin 1 可以诱导细胞自噬，具有抗肿瘤、抗炎、抗衰老活性
靶点：MTOR 产品名: PP242 货号: T2414	一种选择性，ATP 竞争型的mTOR 抑制剂，IC50为 8 nM。它也抑制mTORC1和mTORC2，IC50分别为 30 nM 和 58 nM。
靶点：MTOR 产品名: PP30 货号: T28439	PP30 is an inhibitor of mTORC1 and mTORC2. It is selective within the PI3K family, inhibiting other PI3Ks only at high concentrations.
靶点：MTOR 产品名: Ku-0063794 货号: T2475	一种特异性的，有效的 mTOR 抑制剂，能够抑制 mTORC1和 mTORC2，IC50值均约为 10 nM。
靶点：MTOR 产品名: AZD8055 货号: T1859	一种选择性、具有口服活性和 ATP 竞争性的 mTOR 抑制剂，IC50为 0.8 nM。AZD-8055 抑制 mTORC1和 mTORC2。
靶点：MTOR 产品名: AZD2014 货号: T1961	一种ATP 竞争性的mTOR 抑制剂，IC50为 2.81 nM。它抑制mTORC1和mTORC2复合物。
靶点：MTOR 产品名: WYE-354 货号:T6731	一种 ATP 竞争性的mTOR 抑制剂，IC50为 5 nM。它抑制PI3Kα和PI3Kγ，IC50分别为 1.89 μM 和 7.37 μM，也抑制mTORC1和mTORC2。它在体外能诱导自噬激活。
靶点：PI3K, MTOR 产品名: PI-103 货号: T6143	一种 PI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 p110α、p110β、p110δ、p110γ、mTORC1和 mTORC2，IC50分别为 8 nM、88 nM、48 nM、150 nM、20 nM 和 83 nM。它可诱导自噬，还抑制 DNA-PK，IC50为 2 nM。
靶点：PI3K，MTOR 产品名: NVP-BGT226 货号: T6072L	一种PI3K/mTOR 双抑制剂，对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ的IC50分别是4 nM、63 nM 和38 nM。它有效抑制人头颈癌细胞的生长。
靶点：PI3K, AKT, MTOR 产品名: NVP-BEZ235 货号: T2235	一种可口服的 pan-class IPI3K 和 mTOR 抑制剂，抑制 mTORC1和 mTORC2，作用于 p110α/γ/δ/β和 mTOR，IC50分别为 4 nM/5 nM/7 nM/75 nM 和 20.7 nM。