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JAK-STAT信号通路介绍
JAK-STAT信号通路是一条关键的由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。它主要由三个成分组成,即细胞膜表面受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。与其它信号通路相比,JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的聚合,这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸***酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生***酸化修饰,这些被***酸化的酪氨酸位点形成“招募点”(docking site),进而招募含有SH2结构域的STAT蛋白到这个“招募点”。同时激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生***酸化修饰,zei后活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控相关基因的转录。一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程,一种细胞因子
的信号通路也可以激活多个JAK激酶,但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IFN-γ激活STAT1,而IL-6却激活STAT3。
STAT分子的过量表达往往出现在很多恶性增殖性疾病中,如炎症和癌症,尤其是造血系统的肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)中STAT家族被活化的种类zei多,例如STAT1、STAT3和STAT5就是白血病中zei常见的持续激活的信号蛋白。近年来STAT的异常激活也在不同类型的实体瘤中起着重要的作用。JAK-STAT通路蛋白已成为治疗炎症和癌症的重要药物靶点,针对这条通路的调控剂无疑会为炎症和肿瘤的治疗带来新的希望。
1、药物对IFN-γ/STAT1信号通路的影响
原理
我们建立了含STAT1-luciferase报告基因质粒的稳定转染HepG2细胞株。在培养基中加入IFN-γ后可以激活STAT1信号通路,酶标仪可以检测到增强的荧光信号。在加入IFN-γ之前或同时加入药物,孵育一定的时间后在酶标仪上读数,通过OD值可以计算该药物对此信号通路抑制/增强的百分比。
结果判断
表1 化合物G抑制IFN-γ/STAT1信号通路
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