研究动态|揭示TEAD和YAP在多能胰腺祖细胞信号应答调节中的重要作用【环特生物】

胰腺发育对于胰腺再生、癌症和糖尿病等都有很重要的影响。最近在Nature Cell Biology 2015年17卷上发表的一篇文章为我们揭示了胚胎多能祖细胞分化形成胰腺上皮细胞谱系的调整机制，并且发现Hippo信号通路中的YAP-TEAD能够通过调控信号响应来调控胰腺祖细胞的发育。

Hippo信号通路主要控制细胞的生长、增殖和器官的大小。YAP是该信号通路下游的效应因子,从果蝇到哺乳动物都高度保守。YAP能够进入细胞核,与核内的转录因子相互结合,启动下游靶基因的转录。Hippo信号通路一旦被激活,YAP便会被磷酸化,然后与细胞骨架蛋白相互作用,停留在胞质内,不能进入细胞核激活基因转录。TEAD是细胞核内与YAP结合最主要的转录因子,YAP与TEAD结合后,依赖TEAD中DNA结合功能域,启动下游基因转录。

为了研究新生胚胎胰腺的基因组调节机制，研究者从卡内基分期16-18的人胚胎胰腺中剥离出了胰芽。之所以选取这个阶段，是因为该阶段的胰腺有由细胞表达胰腺多能祖细胞（Pancreatic multipotent progenitor cells，MPC）的标记物形成的简单上皮结构，没有明显的内分泌和腺泡的分化，并且被间质细胞所包围。为了让实验变得更简单，研究者用MPC富集组织来做体内实验，用人胚胎干细胞（Human embryonic stem cells ，hESCs）来做体外实验，然后分别用RNA测序和染色质免疫测序分析法分别进行体内外测定。考虑到MPC增强子和转录因子间的高联系性，科学家们定义了2945个至少与2个转录因子相关的带增强子的区域（cis-regulatory modules，CRMs）。选了其中10个CRMs用转基因斑马鱼来做实验，其中8个显示了在胰腺内胚层MPCs中的增强子活性。

实验揭示了转录因子和MPC增强子的联合作用机制，同时还证明了TEAD迄今未被发现的核心调控组件。为了进一步检测YAP和TEAD在体内胰腺发育的重要作用，研究者在斑马鱼体内进行了遗传扰动实验。发现用化学抑制剂抑制YAP1或TEAD后会导致受精后48小时后的斑马鱼胰腺减小，65%的胚胎发育不全（图a）和明显的胰腺SOX9b（TEAD靶基因）的表达抑制（图f，g），该结果和小鼠和人体试验结果相一致。

总而言之，遗传和化学抑制剂试验都支持了YAP和TEAD1联动MPC增强子调节基因调控组学的设想，并为人类胰腺的胚胎发育提供了研究数据。

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