绘谱导读 | 2023年10月代谢组学文献精选

1. NPJ Biofilms Microbiomes | 膳食D-木糖通过诱导大肠杆菌产生噬菌体可促进肠道健康

2. Gastroenterology | 高可溶性纤维通过调节小鼠肠道微生物群和代谢物促进结直肠肿瘤的发生

3. PNAS | 诱导性CRISPR靶向敲低拟杆菌丰度揭示群落多糖代谢策略

4. Gut | 饮食、肠菌、吲哚丙酸与心血管代谢健康的复杂关系

5. Cell Host and Microbe | 生命早期菌群代谢物保护肠道脂质代谢助力预防肥胖

6. Cell Metabolism | 季节性光照通过调节进食时间影响能量代谢

7. Gut Microbes | 模拟微重力下的人体肠道微生物组和代谢物动力学

8. Nature Microbiology | 双歧杆菌代谢乳果糖来优化肠道代谢物并预防肝病患者的全身感染

首先，通过体外实验和小鼠膳食干预实验，结果表明D-木糖可以诱导E. coli（大肠杆菌）ATCC 25922噬菌体的产生，并会降低E. coli ATCC 25922在肠道中的存活率，且具有菌株特异性。

进一步通过代谢产物分析发现，在添加D-木糖为唯一碳源的MOPS培养基中，D-乳酸是E. coli ATCC 25922最丰富代谢产物，然而，在膳食D-木糖干预实验中，其感染的小鼠粪便中乳酸水平降低，丙酸水平却升高。由此说明，D-木糖在体外和体内驱动不同的乳酸和丙酸代谢谱。

为了验证E. coli ATCC 25922代谢D-木糖产生的D-乳酸是否为丙酸合成提供底物，通过构建ldhA（D-乳酸脱氢酶）失活或过表达的突变型此菌，发现在膳食补充了D-木糖的感染小鼠中，ldhA的酶活性与丙酸产量呈正相关。

接着，通过小鼠粪便微生物组成分析，发现D-木糖处理显著提高了梭菌比例，并且梭菌与丙酸产量呈显著正相关，通过给予链霉素治疗以去除梭菌后，几乎完全抑制了丙酸的产生。通过体外实验和小鼠膳食干预实验，证明丙酸会促进E. coli ATCC 25922的噬菌体诱导。

通过构建recA（SOS系统的关键调控蛋白）缺失突变型E.coli ATCC 25922发现，其会导致噬菌体产量显著降低，并加重系统性炎症。

首先，分别以Apc^min/+小鼠和注射偶氮氧甲烷（AOM）的C57BL/6小鼠作为CRC小鼠模型，通过饲喂高纤维混合饲粮（HFiD，20%可溶性纤维和20%不溶性纤维），发现HFiD会促进AOM处理小鼠和Apc^min/+小鼠的结直肠肿瘤发生。

肠菌组成分析发现HFiD饲喂的方式会诱导小鼠肠道菌群失调，而使用抗生素清除肠道微生物群可减轻HFiD相关结直肠肿瘤的发生。进一步研究发现在AOM处理的无菌小鼠中，灌胃HFiD调节的粪便样本可促进结直肠肿瘤的发生。

以AOM处理或Apc^min/+小鼠作为CRC小鼠模型，分别饲喂高纤维素饲粮（HCD，不溶性纤维）、高瓜尔胶饮食（HGGD，可溶性纤维)、高菊粉饲粮（HID，可溶性纤维），结果表明菊粉促进结直肠肿瘤的发生。

通过对上述3中小鼠粪便样本进行了宏基因组分析，发现可溶性纤维会改变肠道菌群，并且诱导益生菌减少。同时进行非靶向和靶向代谢组学分析（液相色谱-质谱分析，GC-MS），发现可溶性纤维会导致 益生菌产生的代谢产物肌苷的消耗，以及粪便丁酸和血清胆汁酸的富集。

通过给AOM处理或Apc^min/+小鼠分别喂食不同剂量的菊粉，结果表明菊粉会以剂量依赖的方式促进结直肠肿瘤的发生，并且菊粉喂养小鼠的粪便移植显著促进了无菌小鼠结肠细胞增殖。

通过鸟枪法测序和对aTc无水四环素处理后的盲肠内容物进行单糖分析显示发现，aTc处理使B. cellulosilyticus的绝对丰度降低了84%，在aTc处理开始2天后，生物体的水平开始从最低点上升；且与对照剂处理的动物相比，aTc处理的游离阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖醛酸和木糖显著减少。

从盲肠内容物中通过磁性回收珠子（beads），经过流式细胞术（FACS）纯化，并通过气相色谱-质谱（GC-MS）法对单糖进行定量分析，发现在敲除的最低点和对照组小鼠中，豌豆纤维阿拉伯糖（阿拉伯糖）或山毛榉木聚糖（木糖）的剩余结合量显著减少。

在aTc处理与乙醇处理的小鼠中，通过对B. cellulosilyticus敲低实验的dpg 5进行RNA-seq测序发现，共有191个P. vulgatus基因的表达在统计学上具有显著差异，其中80个基因是20个不同的PULs（多糖利用系统）和4个“CAZyme gene”簇的组成部分，P. vulgatus PUL BVU:1与木聚糖寡糖（XOS）的利用相关，其在P. vulgatus PULs中表达量增加最大。

通过宏基因组测序分析鉴定出2个门（拟杆菌门和厚壁菌门）的17种微生物，其相对丰度与血浆IPA水平显著相关；膳食色氨酸、大多数主要色氨酸食物贡献者以及总膳食纤维与17种已确定的物种具有与IPA类似的相关性。

使用高通量液相色谱-串联质谱技术对血浆中色氨酸代谢物（包括IPA，（犬尿氨酸通路（KP）代谢物和血清素）的浓度进行了分析，色氨酸及犬尿氨酸代谢物的膳食和血浆浓度与T2D风险呈正相关，而与IPA呈显著负相关。

通过代谢组学技术进一步研究发现饮食中的色氨酸和基线血浆色氨酸代谢物都与冠心病的风险无关。

通过对暴露于低脂（HF）饮食或高脂（HF）饮食和青霉素（LDP）的小鼠进行双能X线测量 (DEXA)以及对十二指肠（SI）微生物的16S rRNA分析，发现结果抗生素处理和高脂饮食通过降低小鼠小肠中鼠联合乳杆菌（L. murinus）的丰度，生命早期阶段同时暴露于抗生素和高脂饮食会导致早发性和持久性的肥胖和代谢功能障碍。

小鼠回肠HE染色切片的组织病理学分析以及SI的qPCR分析显示，抗生素处理和高脂饮食通过降低肠道上皮细胞PPAR-γ受体的活性，从而促进肥胖。

对小鼠SI内容物进行代谢组学分析，显示抗生素处理和高脂饮食通过促进肠道脂质代谢失调，加剧肥胖。

相关分析表明，乳杆菌衍生的代谢产物苯乳酸通过上调肠道上皮细胞中PPAR-γ的功能，保护小鼠免受早期暴露于抗生素和高脂饮食引起的代谢功能障碍。

雄性8周龄褪黑素分泌缺乏小鼠被随机分配到三种光周期（SL 6L:18D、EL 12L:12D或LL）以及低脂饮食（LFD）或高脂饮食（HFD）持续13周，发现在SL光周期下饲养的小鼠显示出体重和脂肪质量增长减少，以及能量消耗（EE）增加。光周期影响昼夜食物摄入模式、呼吸交换率（RER）和禁食相关代谢产物的节律性。

代谢相关组织的RNA-seq和实时qPCR检测结果显示光周期影响了肝脏中节律基因的相位和振幅，且不同光周期内差异节律转录本的数量存在差异，如SL与LL比较差异转录本数量最多，而SL与EL比较则较少。

限时喂养（TRF）实验表明，在不同光周期饲养的小鼠之间的许多代谢差异（RER、血浆NEFA、肝糖原、肝脏甘油三酯含量）是由于食物摄入模式造成的。限时喂食可减少光周期对RER和禁食相关代谢产物节律性的影响。

使用HFD喂养褪黑素正常组，同时暴露于SL或LL光周期8周的小鼠，发现光周期对体重增加、脂肪量、EE和RER的影响在小鼠品系之间是可重复的，并且在很大程度上独立于功能正常的褪黑素系统，但光周期对肝脏代谢节律性和肝脏脂肪含量的影响可能是品系依赖性的，或与褪黑素相互作用。

纳入12名参与者处于为期60天的模拟微重力环境中，并采集受试者不同阶段的粪便样本。粪便宏蛋白质组学数据表明，与只接受头向下倾斜（HDT）组受试者相比，同时接受治疗对策方案（CM）人员拥有独特的微生物群模式，并显现出对功能动力学的不同影响。

为了进一步扩展与微重力模拟处理和对策应用相关的功能解释，随后靶向定量了短链脂肪酸（SCFA）的丰度。结果表明，SCFA未显示时间点或条件之间存在任何差异，但与HDT组相比，离心组可降低HDT诱导的肠道微环境中有害的SCFA的水平。

菌群功能结果提示脂质代谢贡献显著，因此将SCFA部分物质与脂质代谢和免疫系统指标、代谢途径作关联分析，发现SCFA随着脂质代谢生物标志物的减少而减少，且SCFA与全身炎症生物标志物的水平呈负相关。

收集肝病患者与健康对照者的粪便样本进行宏基因组测序，发现与健康对照组相比，疾病组拥有更低的微生物组多样性。靶向代谢组揭示疾病组的短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸（BAs）水平较健康对照组更低。相关性分析表明粪便代谢物和不同的菌群相关，其中的双歧杆菌与SCFAs和BAs均相关。

为了测试乳果糖是否是双歧杆菌的驱动因素，研究进一步发现，接受乳果糖的治疗组有更高丰度的双歧杆菌，菌群代谢物中的次级BAs、FAs水平增加，初级BAs水平下降。随后的体内外实验均证实了乳果糖可促进生物活性代谢物的产生。

将菌群组成和代谢组数据与肝硬化常见感染的发展相关联，发现高丰度的双歧杆菌可降低患者全身感染发生率和死亡率。随后的体内外实验揭示了双歧杆菌可代谢乳果糖，并产生高浓度的乙酸盐使人类和小鼠的肠腔酸化，进而减少耐抗生素细菌在体外的生长，最终降低肝病感染率。

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