硬核科普！多肽药物有哪些？

多肽，对 “科研汪” 来说简直不要太熟悉，自打高中时期便出现在大家视野的词汇：“由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，由三个或三个以上氨基酸分子组成的肽叫多肽……blabla~” 虽是“耳闻”已久，但你真的“能详”么？

多肽在药物研发领域占有独特的地位，自 1922 年治疗性胰岛素问世以来，多肽在医疗实践中发挥了重要作用。迄今为止，全球已有过百种多肽类药物被批准上市，被广泛应用于糖尿病、肿瘤、慢性疼痛、多发性硬化症等多种疾病的治疗。

往期小 M 已经为大家介绍过多肽及多肽药物的起源和发展，并讲解了多肽药物的分类和筛选（详见往期推文：多肽——独特的药物）。今天咱们就来一期多肽药物的硬核科普！

多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在 10 KDa 以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。

经典的治疗性多肽如激素、生长因子、离子通道配体等，它们通过与受体结合触发细胞内效应，与生物制剂 (如抗体与治疗性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同时由于可以化学合成，其生产成本也较低。与小分子药物相比，多肽的分子量较大，可以更有效地抑制蛋白与蛋白相互作用 (PPI)，选择性和特异性更高，作用浓度及副作用更低 (图 1)[1][2]。

图 1. 多肽与小分子及生物制剂的优缺点比较[1]

▐  激素类多肽及其衍生药物

通常来讲，临床上有四种主要的药用多肽，其一便是激素类多肽及其衍生药物。由于多肽半衰期短且合成成本较高，早期的多肽药物研发主要关注于作用浓度低的人源激素肽领域。多肽药物的研究由胰岛素拉开序幕，随后催产素、抗利尿激素、生长抑素、促性腺激素释放激素等短肽药物的出现开创和丰富了这个领域 (表 1)，许多激素类药物仍沿用至今。

随着不断的科学研究，人们在此基础上，通过 C 端酰胺化、D 型氨基酸，环化、缀合长链脂肪烃等方法进行化学修饰，改善了多肽激素的特性。例如 Octreotide  和 Pasireotide ，其基于生长抑素 β 转向药效团进行修饰，成功延长了其半衰期。此外，还可以基于肽类激素开发相关的激动剂或拮抗剂进行药物研发，如 Goserelin  和 Cetrorelix[3]。

表 1.  部分激素类多肽及其衍生药物[3]

▐  天然多肽产物

除人源的多肽，还有源自动植物、微生物等的天然多肽产物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物，及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽。如 ICK 肽，是一类经典的毒液肽，其二硫键结构为它们提供了非凡的稳定性和对蛋白酶的抵抗力，使其可作为药物先导物[3]。Ziconotide  就是一种源自于有毒锥形蜗牛的 ICK 肽，其具有良好的镇痛作用 (图 2)[4]。 

图 2. Ziconotide 在溶液中的结构[4]

▐  多肽疫苗

当然还有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一种亚单位疫苗，通过模拟抗原的表位序列，可作为免疫原刺激机体产生免疫应答。如 Multimeric001，一类代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 B、T 辅助细胞及细胞毒性 T 细胞的表位，可预防多种 A 型及 B 型流感病毒，目前已进入临床 III 期[5]。

相较于传统的灭活及减毒疫苗，多肽疫苗不仅可以作为感染或非感染性疾病的预防疫苗，还可以用于治疗阿尔兹海默症、恶性肿瘤等疾病[6]。如 Disomotide (G209-2M, IMDQVPFSV) 是一种基于 Gp100:209-217 (ITDQVPFSV) 开发的黑色素瘤抗原，可促进细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的产生，识别天然 G209 和黑色素瘤细胞，目前正处于临床III 期实验 (图 3)[7][8]。

图 3. Disomotide 的作用机制[8]。

与 MHC-1 结合的天然表位 ITDQVPFSV 点突变后的抗原肽 IMDQVPFSV (Disomotide) 表现出更强的免疫原性。

▐  PDC 多肽药物

此外，以 PDC 为主的多肽药物递送系统也是临床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、无毒以及较好的相容性，可作为药物载体，用于多肽药物偶联 (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批准上市，用于神经内分泌肿瘤的治疗，同时仍有很多 PDC 目前处于临床或临床前阶段。

PDC 由多肽与药物通过接头共价结合而成，保留了肽的功能和生物活性，同时还利用接头的可裂解特性响应性地释放药物，从而提高药物在体内的循环稳定性和靶向性，降低药物的毒副作用 (图 4)[9]。

图 4. PDC 通过肽直接穿透或内吞进入细胞，释放药物[9]

本期小 M 为大家介绍了多肽药物的特点及 4 类主要的药用多肽，并结合具体案例希望进一步加深小伙伴对多肽药物的认识。目前多肽药物进入临床已有一个世纪的历史，经典的激素类药物仍占据主要市场，给药方式不便及给药周期频繁两大瓶颈仍亟解决，而不断涌现的新技术如 PDC、多功能肽等也有待小伙伴们去开拓和丰富~

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Insulin (human)

Insulin (human) 是一种多肽激素，可调节血液中的葡萄糖水平。

Exendin-4

Exendin-4 (Exenatide) 是由 39 个氨基酸组成的多肽。它是长效的 glucagon-like peptide-1 受体激动剂。

TAT TFA

TAT TFA (YGRKKRRQRRR) 源自人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的转录反式激活因子 (TAT)，是一种穿透细胞的肽。TAT 可以增加异源蛋白质的产量和溶解度。

Cyclic somatostatin

Cyclic somatostatin 是一种对中枢神经系统具有广泛影响的激素和神经递质。

iRGD peptide

iRGD peptide 是一种由 9 个氨基酸组成的环肽，先与 av integrins 结合，随后酶解产生 CRGDK/R 与 神经纤毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用，从而促进活性分子的组织渗透，具有靶向肿瘤、肿瘤渗透的作用。

Angiopep-2 hydrochloride

Angiopep-2 hydrochloride 是脑肽载体。抗肿瘤活性分子与 Angiopep-2 肽载体的结合可提高其在脑癌中的活性.

Aviptadil

Aviptadil 是血管活性肠多肽类似物，具有强的血管舒张作用。

Motixafortide

Motixafortide 是一种 CXCR4 拮抗剂，可用于恶性肿瘤相关的研究。

Bulevirtide

Bulevirtide 是一种 NTCP 抑制剂，用于研究 HBV 及 HDV 感染

Selcopintide acetate

Selcopintide 是源自 hCPNE7 蛋白的片段，可促进不同程度牙本质缺损的牙本质再生

1.Wang, Lei, et al. "Therapeutic peptides: Current applications and future directions." Signal Transduction and Targeted Therapy 7.1 (2022): 48.

2.Bruno, Benjamin J., Geoffrey D. Miller, and Carol S. Lim. "Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery." Therapeutic delivery 4.11 (2013): 1443-1467.

3.Muttenthaler, Markus, et al. "Trends in peptide drug discovery." Nature reviews Drug discovery 20.4 (2021): 309-325.

4.Aridoss, Gopalakrishnan, et al. "Ziconotide (ω‐conotoxin MVIIA)—Efficient solid‐phase synthesis of a linear precursor peptide and its strategic native folding." Peptide Science 113.5 (2021): e24223..

5.Atsmon, Jacob, et al. "Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001)—A gateway for improving immune response in the elderly population." Vaccine 32.44 (2014): 5816-5823.

6.Malonis, Ryan J., Jonathan R. Lai, and Olivia Vergnolle. "Peptide-based vaccines: current progress and future challenges." Chemical reviews 120.6 (2019): 3210-3229.

7.Yang, Sixun, et al. "Antimelanoma activity of CTL generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide G209-2M is correlated to TCR avidity." The Journal of Immunology 169.1 (2002): 531-539.

8.Houghton, Alan N., and José A. Guevara-Patiño. "Immune recognition of self in immunity against cancer." The Journal of clinical investigation 114.4 (2004): 468-471.

9.Gong, Liming, et al. "Research advances in peptide‒drug conjugates." Acta Pharmaceutica Sinica B (2023).

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