Diabetes Care | 瑞典队列表观遗传研究揭示甲基化风险评分在糖尿病亚型分型中的应用价值
2023-06-09 14:02:45
Illumina因美纳（中国）科学器材有限公司
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根据世界卫生组织（WHO）2021年统计，每年因为糖尿病致死的人群高达150万，给人类健康乃至社会带来了沉重的负担，因此亟需开发更多的应对措施，如建立更好的预测模型、改善预防措施以及治疗手段等。糖尿病可以简单地划分为I型糖尿病（Type 1 diabetes，T1D）和II型糖尿病（Type 2 diabetes，T2D），其中T2D占了糖尿病患者的85%以上。T2D是一种发病原因复杂、呈现异质性的疾病，其会受到环境、基因、表观等多因素的影响。T2D的病理特征包括胰岛素抵抗、β细胞功能紊乱、肝糖原产生增多等。鉴于这种异质性的存在，将所有的T2D划分为单一的一种对于理解其发病机制或者改善治疗方法均于事无补，因此需要对T2D的亚型进行详细的划分。已有研究根据发病年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR、GAD抗体的情况将T2D划分为四种不同的亚型，即严重胰岛素缺陷型糖尿病（Severe Insulin-Deficient Diabetes，SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（Severe Insulin-Resistant Diabetes，SIRD）、中度肥胖相关型糖尿病（Mild Obesity-related Diabetes，MOD）和中度年龄相关型糖尿病（Mild Age-related Diabetes，MARD），这四类亚型患者均有不同的病理特征和糖尿病并发症相关风险。近些年，随着组学技术的发展，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等，使我们对于疾病以及细胞都有了更深层的认识。关于组学在疾病分型的研究在近几年也层出不穷。那么是否也可以根据分子的不同特征对糖尿病进行分型呢？近日，瑞典隆德大学Scania University Hospital的Charlotte Ling和Sonia García-Calzón团队在Diabetes Care上发表了文章Novel Subgroups of Type 2 Diabetes Display Different Epigenetic Patterns That Associate With Future Diabetic Complications。该项研究通过对糖尿病患者的血液进行了全基因组甲基化分析，揭示了上述四种糖尿病分型的不同表观模式，探索不同亚型独特的甲基化风险评分（Methylation Risk Scores, MRS）是否可以预测糖尿病的并发症。为了确认DNA甲基化是否与上述四种糖尿病分型有关，研究人员选取了3个队列，分别是ANDIS discovery cohort，ANDIS replication cohort和ANDiU replication cohort。其中：
每个队列都包含T2D初诊病人，都根据实际情况进行了亚型划分，并且还包括DNA甲基化数据。通过对ANDIS discovery cohort的分析，发现共计有4,465个亚型特异性甲基化位点（SIDD特有的位点是56个，SIRD是74个，MOD是4,135个，MARD是200个）。接下来，研究人员选择了95个高评分的甲基化位点构建了不同亚型的甲基化风险评分（SIDD-MRS，SIRD-MRS，MOD-MRS和MARD-MRS，其对应的甲基化位点个数分别是54、2、31、8）。MRS不仅可以很好地区分ANDIS discovery cohort的不同亚型T2D患者（下图A），也可以很好的区分ANDIS replication cohort的患者（下图B）和ANDiU replication cohort的患者（下图C）。这一结果也说明了SIDD、SIRD、MOD、MORD这四种亚型有着各自独特的甲基化特征。糖尿病的一大危害是引发并发症，那么这一甲基化风险系数是否也与并发症呈现一定的相关性呢？研究人员评估了心血管疾病（CVD）、慢性肾病（CKD）、视网膜病变（retinopathy）与甲基化风险系数的关系（下图），发现四种MRS均与CVD有关、除了SIDD-MRS之外均与慢性肾病有关、且无一MRS与视网膜病变有关。那么能否在基因层面上解释MRS与四种亚型之间的关系吗？研究人员将基因缩小到95个差异性甲基化位点所在的72个基因上面，通过查找文献将这72个基因与其生物学功能对应了起来，比如有些基因已报道和糖尿病相关，或者和胰岛素分泌、抵抗相关（下图）。那么，这95个血液中的甲基化位点是否也可以映射到其他组织上呢？研究人员利用Illumina MethylationEPIC BeadChip芯片对Monozygotic Twin Cohort中的血液、骨骼肌和脂肪细胞进行了甲基化检测，发现血液和脂肪组织中有18个位点呈现正相关，与骨骼肌有3个位点呈现正相关。其中部分相关的甲基化位点所在的基因如AATK、CRMP1、ELOVL2、KCNQ2、MOGAT1、PGAM2和SCL6A4等有可能在T2D患者的相关组织中都扮演了一定的角色。总之，这项研究第一次揭示了糖尿病四种不同亚型（严重胰岛素缺陷型糖尿病SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、中度肥胖相关型糖尿病（MOD）、中度年龄相关型糖尿病（MARD）中的甲基化特征，证明了这些甲基化特征不仅与其表型（发病年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR、GAD抗体）相关，也与并发症相关，为将来糖尿病精准医学开发以血液为基础的表观遗传标记物奠定了基础。在此项研究中主要采用了Illumina Infinium™ MethylationEPIC BeadChip对样本进行了甲基化检测。去年12月，因美纳发布了甲基化芯片产品的升级版本Infinium™ Methylation EPIC v2.0 BeadChip。全新上市的Infinium™ Methylation EPIC v2.0 BeadChip 以Infinium™ Methylation EPIC v1.0 BeadChip全基因组骨架为基础，超过935K CpG，覆盖增强子、CTCF结合位点和常见癌症驱动突变，并为甲基化分类方法用户优化了拷贝数变异（CNV）检出。Infinium™ Methylation EPIC v2.0 BeadChip可以低廉的单样本成本产出高度精准的DNA甲基化数据，并兼容从FFPE组织样本提取的DNA。与WGBS、RRBS和靶向甲基化测序相比，用EPIC v2.0获取全基因组DNA甲基化数据的成本显著降低，更适合大型队列研究中对大规模样本进行表观遗传标志物筛查。原文链接：https://doi.org/10.2337/dc21-2489
本文转自BioArt公众号![]()
