小试开发处方研究-粘合剂篇

2023-06-02 17:55:45, 雨之

口服固制剂是一类经口服用后在胃肠道内吸收而作用于全身或保留在消化道内起局部作用的药物剂型。口服制剂的优点在于其服用方便，依从性好，容易摄取和携带，安全性高，适合多种药物，临床中使用广泛。但口服固体制剂要经过胃肠道的吸收，也不适用与昏迷、呕吐等不能口服的病人；且药物易受胃肠道内容物的影响，因此易被消化液破坏或在消化道中难以吸收的药物也不宜制成口服固体制剂。

固体制剂通常由主药和辅料组成。辅料亦称赋形剂，是指固体制剂内除了主药以外一切附加物料的总称。根据辅料在固体制剂处方中的性质和功能不同，常将固体制剂的辅料分为以下几类：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂及释放调节剂，有时可根据需要加入着色剂和娇味剂等，以改善制剂的外观和口味。

固体制剂的辅料需符合以下要求：a较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应；b对人体无毒、无害、无不良反应；c不影响主药的疗效和含量。

本篇主要介绍粘合剂，粘合剂是指依靠本身所具有的粘性赋予无黏性或黏性不足的物料以适宜黏性的辅料。压片过程中粘合剂的作用：a在粉末或颗粒固结过程中有助于塑性形变；b产生或增强颗粒间表面发生粘结的部位；c解压压片过程中的塑性形变；d承受剪切应力和应变，这个剪切应力和应变会在片剂生产的后压片阶段引发裂纹扩展或结构破坏。常见粘合剂有羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠等。中国药典指出在药物制剂中使用的药用辅料通常具有特定的功能性，归属不同的功能类别，而对辅料功能性和制剂性能具有重要影响的物理化学性质，可称为药物辅料的功能性相关指标。并且药用辅料功能性相关指标的评价应针对特定制剂及其处方工艺。黏合剂常用的功能性指标有粒径、黏度、浊点、玻璃化温度（Tg值）。

◊羟丙基纤维素

羟丙纤维素主要作为片剂粘合剂、缓释制剂骨架及片剂薄膜包衣材料。羟丙纤维素与低于38℃的水可混溶形成润滑透明的胶体溶液。在热水中不溶，在40-45℃形成高度溶胀的絮状沉淀。因此应重点关注其浊点，若羟丙基的取代度较高，则产品的亲水性偏弱，使浊点、Tg值、溶液表面张力降低。浊点低，则在体内环境温度条件下羟丙基纤维素不易水化，不易形成凝胶，从而使片剂更易崩解，使药物溶出更快；Tg值的降低使其成为更好的干性粘合剂。下表1为不同型号的羟丙基的含量及浊点，下图1为某片剂使用不同型号的羟丙纤维素的可压片性图，下图2为某片剂使用不同型号的羟丙纤维素可压缩性图，下图3为某片剂使用不同型号的羟丙纤维素的溶出曲线图。

图1：某片剂使用不同型号的羟丙纤维素的可压片性图

图2：某片剂使用不同型号的羟丙纤维素的可压缩性图

图3：某片剂使用不同型号的羟丙纤维素的溶出曲线图

干法压片时（干法制粒或者直压），粒径和粘度（平均分子量）对可压性会产生很大的影响，粒径越小、粘度越小可压性越好，羟丙纤维素的玻璃化温度是0℃，压片时压片机产热使其从玻璃态转变为高弹态，进一步升温，就会进入粘流态，聚合物处于粘流态时受力会产生塑性形变，使其很容易产生强大的粘结效果，因羟丙纤维素的玻璃化温度非常低，所以羟丙纤维素是非常优异的干性粘合剂，在压片时，很容易将颗粒粘结成高机械性能的片剂。下表2为不同型号羟丙纤维素的粘度（用平均分子量表示）及粒径数据，下图4为不同粒径及分子量对片剂可压性的影响。

图4：不同粒径及分子量对片剂可压性的影响

结论：根据表1即图1、图2、图3可得，羟丙基的含量越高，可压性越好，溶出越快；

根据表2及图4可得，羟丙纤维素的粒径越小，分子量越小（即粘度越小）可压性越好。所以在进行小试处方开发时应重点关注其羟丙基含量、粒径即粘度。

◊聚维酮

聚维酮在药剂中常作为粘合剂、助悬剂、致孔剂、增稠剂等，其能溶于水、醇等有机溶剂，因此增加其用量并不延缓片剂的崩解。对于疏水性药物宜用聚维酮的水溶液做粘合剂，可改善疏水性药物表面的亲水性，有利于药物溶出和崩解。

◊共聚维酮

由于在聚维酮聚合物链中引入醋酸乙烯酯基团，降低了其Tg值，使其在压片时易于塑性形变，使之成为优异的直压粘合剂。

◊羟丙甲纤维素

在口服制剂中，羟丙甲纤维素主要作为片剂粘合剂、缓释制剂的骨架材料及薄膜包衣材料。其根据羟丙氧基及甲氧基含量的不同，分为4种不同的取代型号：1828、2208、2906、2910；我们常用的取代型为2208、2910，每种取代型号下根据黏度的不同，又分成不同的型号，比如2910常用作湿法制粒粘合剂、普通薄膜包衣材料，2208常用作缓控释制剂骨架片。我们可以根据自己的需要选择合适的型号用于处方研究。其溶液在pH3-11中稳定，温度增加溶液粘度降低。加热-冷却可使羟丙甲纤维素从溶液态转化为凝胶态，此转化为可逆转化。根据不同级别和浓度，凝胶化温度在50-90℃。

◊乙基纤维素

乙基纤维素在口服制剂中主要作为片剂的疏水性包衣材料、片剂粘合剂、片剂填充剂，根据乙氧基含量及粘度的不同，压片时的可压性也会不同，乙氧基含量越高、粘度越小，可压性越好，Tg值越低，低的Tg值使其具有良好的塑性形变。乙氧基含量和粘度对可压性的影响详见表3及图5，乙氧基含量和粘度对Tg值的影响详见表4及图6。

图5：乙氧基含量和粘度对可压性的影响

图6：乙氧基含量和粘度对Tg值的影响

结论：乙氧基含量越高、粘度越小，可压性越好，Tg值越低。

◊微晶纤维素

微晶纤维素广泛应用于药物制剂，主要是在口服片剂和胶囊剂中作为粘合剂或填充剂，其具有化学惰性及良好的塑性形变能力，不仅可用于湿法制粒而且可用于直接压片，除了用于粘合剂或者填充剂，还有一定的崩解性。故其在片剂的制备中非常有用。

以上介绍了几种常用粘合剂，粘合剂是制备片剂和胶囊最常用的功能性辅料之一。湿法制粒，干法制粒，直接压片等不同工艺对粘合剂要求不一样，粒径、粘度（分子量）、浊点、玻璃化温度、流动性以及可压性等指标对各工艺的影响程度也不一样，我们可以根据QBD试验结果筛选适合自己处方工艺额各功能性指标和范围，以此更好的保证制剂处方工艺的稳健性。