Nature Metabolism | 贺明/赵庆华揭示衰老肝-骨器官间通讯新机制

2023-05-16 10:25:44, 椰子

随着人口老龄化，骨质疏松症发生率逐年呈上升趋势，我国成为全球骨质疏松患者最多的国家。而骨质疏松症是一种与衰老密切相关的最常见的全身性系统性骨病。骨质疏松发病机制主要是衰老和雌激素缺乏导致的破骨细胞分化增加、活性增强和/或成骨细胞减少活性降低，但成骨-破骨失衡的机制，特别是其他器官与骨的相互作用尚不清楚。

2023年5月15日，上海交通大学医学院基础医学院病理生理学系贺明教授团队联合上海市第一人民医院骨科赵庆华副主任医师在Nature Metabolism 杂志发表重要成果“SIRT2 regulates extracellular vesicle-mediated liver–bone communication”。该研究系统地揭示了衰老肝细胞SIRT2调控的肝-骨器官间通讯新机制，发现了针对肝细胞-破骨细胞之间的小细胞囊泡（sEVs）进行原发性骨质疏松治疗的新靶点。

贺明教授团队长期聚焦Sirtuin蛋白与衰老及肝脏代谢相关疾病调控机制研究。2020年，贺明课题组及合作者在Cell Metabolism中报道了SIRT2可以通过对NLRP3去乙酰化，抑制NLPR3的组装和活化，减轻甚至逆转衰老相关的慢性炎症和胰岛素抵抗（Doi: 10.1016/j.cmet.2020.01.009.）；2021年，贺明团队在Cell Discovery报道肝细胞 SIRT2 可以通过去乙酰化抑制 C/EBPβ 的泛素化水平，增加蛋白稳定性，从而减轻脂质过氧化及酒精性肝损伤（Doi: 10.1038/s41421-021-00326-6.）。这些系列性原创工作提示 SIRT2 在衰老及肝脏疾病中发挥关键的调控开关作用。

贺明团队在研究衰老相关骨质疏松时发现，较衰老的野生型小鼠，肝脏SIRT2特异性敲除衰老小鼠的脊柱后凸明显减轻，骨量明显增多。团队研究人员对此现象进行了深入地探索，发现衰老时小鼠和人肝细胞中SIRT2的表达明显上调，肝脏特异性SIRT2缺失显著抑制衰老和卵巢切除（OVX）两种骨质疏松小鼠的破骨细胞分化。进一步利用多种基因敲除小鼠、蛋白质谱、RNA seq、AAV8肝细胞特异性靶向、ChIP-seq、sEVs实时追踪、小动物成像、原位骨切片免疫荧光等技术明确了机制上，肝细胞来源的sEVs介导了衰老时的肝细胞-破骨细胞间通讯，而富含亮氨酸的α2糖蛋白1（LRG1）是sEVs中的功能性分子。

在肝细胞中，SIRT2缺失通过增加H4K16的乙酰化上调sEVs中LRG1（sEVs-LRG1）的表达。sEVs-LRG1通过血液运输并进入骨髓来源的单核细胞（BMDMs）中，进而通过减少NF-κB p65的磷酸化和入核抑制破骨细胞分化。更为重要的，SIRT2特异性抑制剂AGK2和LRG1高表达的sEVs显著抑制人和小鼠的破骨细胞分化，明显减轻小鼠骨质疏松。而且，LRG1囊泡不仅在抑制破骨细胞分化作用方面，具有与现在拮抗破骨细胞分化的一线临床药物地舒单抗相同的效果。而且高表达LRG1的sEVs较地舒单抗在撤药后破骨细胞分化反弹方面更具有优势。同时，贺明团队联合临床骨科赵庆华团队、病理学龙喜带团队分析了相关临床数据，证实血浆sEVs中的LRG1蛋白水平与病人骨矿物质密度呈正相关。由此，靶向肝细胞-破骨细胞通讯的药物有望为原发性骨质疏松症的防治提供新的策略。

上海交通大学医学院病理生理学系贺明教授和上海市第一人民医院骨科赵庆华副主任医师为论文的通讯作者。林龙帅为论文的第一作者。研究工作得到了上海交通大学医学院陈国强院士、郑俊克教授、洪登礼教授、赵倩教授、童雪梅教授、王炳顺教授，以及右江民族医学院龙喜带教授的帮助和支持。该研究得到了国家自然科学基金重大研究计划培育项目、面上项目、上海市细胞稳态调控与疾病前沿科学研究基地、上海市科委自然科学金、浦江人才计划等课题的资助。

贺明教授团队长期围绕Sirtuin蛋白与衰老及肝脏代谢相关疾病调控机制开展研究，发现了蛋白乙酰化修饰，内质网应激、炎症信号通路及外泌体途径等在衰老、NAFLD、ALD和肝细胞癌（HCC）中具有重要的调控作用。近年来，在国际权威杂志在国际权威杂志Cell Metabolism，Nature Metabolism，Cell Discovery，Cell Reports，Cell Death and Differentiation等杂志上发表多篇高水平论文。目前课题组拟招聘博士后1-2名。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00803-0

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