Cell Discov | 孙英贤教授团队揭示心肌肥厚和心肌纤维化机制及治疗靶点

2023-05-10 17:18:35, 景杰生物 杭州景杰生物科技股份有限公司



景杰生物 | 报道

哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物是一种依赖于ATP的多亚单位工厂,动态调节基因组DNA的可及性,参与许多重要的细胞过程。BAF155是SWI/SNF的重要亚基之一,在细胞发育和疾病中起着重要作用,如研究报道BAF155参与维持胚胎干细胞多能性,以及通过调节c-Myc通路基因的表达来促进乳腺癌的进展和转移等。但是,BAF155在心血管疾病中的作用和机制仍然未有报道。

2023年5月8号,中国医科大学附属第一医院孙英贤教授团队Cell Discovery(IF=38.079)发表了题为“BAF155 promotes cardiac hypertrophy and fibrosis through inhibition of WWP2-mediated PARP1 ubiquitination”的论文。研究者基于蛋白质组学以及泛素化修饰组学检测发现BAF155通过抑制E3泛素化连接酶-WWP2介导的多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)泛素化和降解,促进心脏肥大和纤维化,BAF155可能是治疗心脏肥大和纤维化疾病的潜在治疗靶点。本文通讯作者为孙英贤教授,第一作者为张乃今教授与张莹教授。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学以及泛素化修饰组学技术支持


研究人员发现BAF155表达在心力衰竭患者和小鼠的心脏组织以及血管紧张素II(Ang II)处理的心肌细胞中显著上调。为了探索BAF155对心脏疾病的影响,研究者生成了心肌特异性BAF155敲除小鼠(BAF155-cKO)、BAF155过表达小鼠(BAF155 -TG)及相应对照小鼠(BAF155-cWT、BAF155-WT),通过注射Ang II建立了心脏肥大和纤维化小鼠模型。研究发现BAF155敲除显著减轻Ang II诱导的心脏功能障碍、心脏肥大和纤维化。与之相反,BAF155过表达小鼠表现出轻度心脏肥大,受血管紧张素II诱导出现了更严重的高血压、血管增厚和纤维化

图1 BAF155促进心脏肥大和纤维化

为了进一步确定BAF155的潜在靶标及调控机制,研究者收集以上4种小鼠的心脏组织并进行蛋白质组学检测。研究共鉴定到3982种蛋白质,生信分析发现,已被报道参与心脏肥大和纤维化的多聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)是BAF155的互作蛋白

图2 BAF155敲除及过表达小鼠蛋白质组学分析

BAF155通过阻断蛋白酶体途径来抑制PARP1降解,BAF155过表达/敲除小鼠中PARP1泛素化水平降低/升高。并进一步揭示了K249和K418是PARP1的关键泛素化修饰位点,E3泛素化连接酶WWP2通过靶向BAF155–PARP1复合物以调节其泛素化和降解,从而保护心脏免受肥大和纤维化。BAF155敲除/过表达小鼠的心脏组织中PARP1和WWP2之间的相互作用得到增强/降低,PARP1泛素化水平同样增强/降低。

图3 BAF155通过抑制WWP2降低PARP1-K249/K418泛素化

针对WWP2-cKOWWP2-cWT小鼠心脏的泛素化修饰组学检测发现WWP2敲除后心脏中的PARP1泛素化修饰水平显著下降,表明BAF155–PARP1是体内WWP2的关键作用底物

图4 WWP2基因敲除小鼠泛素化修饰组学

PARP1是一种丰富的核蛋白,参与各种DNA修复途径。之前的研究表明PARP1通过调节下游靶标的多聚ADP-核糖基化修饰(PARylation)促进心脏肥大,因此研究者检测了BAF155过表达及敲除小鼠中PARP1表达以及PARylation修饰水平变化,证实了BAF155对PARP1表达及总PARylation修饰水平的调控作用。使用PARP1抑制剂处理证实抑制PARP1的表达可显著降低BAF155过表达小鼠PARP1表达水平和总PARylation表达水平,显著改善血管紧张素II处理导致的心脏功能障碍,并减轻心脏肥大和纤维化症状。

图5 PARP1抑制剂缓解小鼠心脏肥大和纤维化

综上所述,该研究运用蛋白质组学以及泛素化修饰组学技术揭示了BAF155介导心血管疾病的重要机制:BAF155通过抑制WWP2介导的PARP1泛素化和降解,调节下游靶标的多聚ADP-核糖基化修饰(PARylation),最终促进高血压心肌肥厚和心肌纤维化。此外,BAF155可能是疗高血压心肌肥厚和心肌纤维化的潜在治疗靶点

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参考文献
1. Zhang N, et al. 2023. BAF155 promotes cardiac hypertrophy and fibrosis through inhibition of WWP2-mediated PARP1 ubiquitination. Cell Discovery.
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