原料药管理实践之有效期的拟定

【说明 原料药作为一种特殊商品，其质量管理具有特殊性，如何平衡执行力与持续改进，如何在满足标准要求的前提下实现卓越，对企业的管理者来说是一项新的课题。本文结合实际工作，探讨如何借助统计工具来拟定原料药的有效期，仅供同行交流，不代表所在公司观点。】

根据某百科的定义，药品有效期是指该药品被批准的使用期限，表示该药品在规定的贮存条件下能够保证质量的期限。这里面有个关键词，就是“被批准的”，意思是这个有效期不是企业随意定的，也不能根据市场情况随意更改。制药企业的员工对药品有效期的概念应该比较熟悉，但企业所生产产品的有效期是如何来的？有什么依据呢？需要借助哪些管理工具来确立呢？对于这些问题可能不是很了解。

我们都知道，制药企业在申请产品注册时，需要同时向监管部门提供产品有效期的注册研究资料，化学原料药目前上市是采用关联审评审批方式，即登记人在国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）平台上登记，如果是老品种，在以前注册时已提交过有效期信息，直接引用即可；如果是新登记的原料药品种，需按照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》要求提供拟定的有效期。本文就新申报（登记）的原料药，如何确定有效期进行交流。

想要确定原料药的有效期，进行稳定性试验是必不可少的步骤，稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律。稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验，其中影响因素试验比加速试验条件更激烈，其试验结果一般不作为有效期制定的依据，其目的是探讨原料药的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。长期试验是确定有效期的主要依据，是在接近原料药实际储存条件下进行的试验，但是长期试验时间一般都较长，因为原料药一般都比较稳定，有效期达24个月应该是没有问题的，这样，如果想在完成长期稳定性试验后，再按照实验结果申报原料药的有效期的话，就需要至少做36个月的长期稳定性试验，这样一来，对于企业来说，时间成本就相当大了。本文探讨借助minitab19工具，用6个月的加速试验结果推导有效期，为申报原料药有效期数据提供依据。当然，在申报（登记）原料药信息时，如果只做了加速稳定性试验和部分月份的长期稳定性试验，则需承诺会继续完成剩余的长期稳定性试验。

比如现有一化学原料药品种，通过风险评估，确定影响原料药稳定性的关键指标为有关物质总杂，即原料药贮存一定时间后，最可能超出标准要求的指标是有关物质总杂。那么就针对有关物质总杂含量进行分析，在加速稳定性试验结果中提取如下数据：

注：有关物质总杂标准为≤1.00%

使用minitab19软件创建稳定性研究工作表，具体路径为统计-回归-稳定性研究-创建稳定性研究工作表，并将上述表格中的数据填入其中，如下：

通过软件自带的统计工具，对各批次相应月份的稳定性数据进行分析，其中置信水平设置为95%，得到如下结果：

其中“所有批次的稳定期”取三个批次中最短的稳定期，即31.7683个月，根据此统计结果，可以将该原料药的稳定期拟定为24个月，或者30个月，在提交申报资料时，将统计结果作为附件一并提交，相信会得到审评老师的认可的。

综上所述，原料药有效期的拟定既要有充分的实验数据做支撑，也要根据企业的实际，最大限度的节约注册申报时间成本，就需要借助一些统计工具来实现。当然，可以用作稳定性结果分析的统计工具不只是minitab，相信各位同仁肯定有更优的方法，因水平有限，本文意在抛砖引玉，欢迎各位同行谈论交流。