Neuron | 李令勇等揭示引起神经性疼痛的病理机制，并为治疗神经性疼痛提供潜在靶点

2023-05-06 13:50:54, BioArt

责编 | 兮

神经性疼痛——对刺激的异常过敏——与生活质量受损有关，而且往往管理不善。据估计，3% 到 17% 的成年人患有神经性疼痛，其中包括四分之一的糖尿病患者和三分之一的艾滋病病毒感染者。

神经性疼痛的一个特征是脊髓背角神经元的适应不良变化——树突棘的大小和密度增加，树突棘是兴奋性突触的主要突触后部位。然而，驱动这种突触可塑性的机制尚不清楚。

2023年5月4日，阿拉巴马大学伯明翰分校 (The University of Alabama at Birmingham) 麻醉学系副教授李令勇与德克萨斯州休斯敦贝勒医学院 (Baylor College of Medicine) Kimberley Tolias教授在Neuron上发表了文章Tiam1 coordinates synaptic structural and functional plasticity underpinning the pathophysiology of neuropathic pain，发现脊髓背角兴奋性神经元中的 Tiam1 酶在引发和维持神经性疼痛中的机制，并且利用反义寡核苷酸注射到脑脊液中以靶向脊髓 Tiam1 可有效缓解神经性疼痛超敏反应。

“因此，我们的研究揭示了一种引发、转变和维持神经性疼痛的病理机制，我们已经确定了一个有前途的治疗靶点，用于治疗具有长期后果的神经性疼痛,”阿拉巴马大学伯明翰分校 (The University of Alabama at Birmingham) 麻醉学系副教授李令勇（Lingyong Li ）博士说， “了解神经性疼痛的病理机制对于开发有效治疗慢性疼痛的新治疗策略至关重要。”

在相关工作中，Li 和 Tolias 去年发现小鼠模型中的慢性疼痛会导致大脑前扣带皮层锥体神经元中的 Tiam1 激活，从而导致神经树突上的刺数量增加。这种更高的脊柱密度增加了神经元之间的连接数量和这些连接的强度，这种变化被称为突触可塑性。这些增加导致超敏反应，并与小鼠模型中的慢性疼痛相关抑郁症有关。

在该项工作中，研究人员使用了由神经损伤、化疗或糖尿病引起的神经性疼痛小鼠模型。研究人员表明，Tiam1 在遭受神经性疼痛的小鼠的脊髓背角中被激活，并且小鼠中 Tiam1 的整体敲除阻止了神经性疼痛的发展。全局敲除不会导致小鼠出现其他明显异常。

研究人员发现，Tiam1 在脊髓背角神经元中的表达——但在背根神经节神经元或兴奋性前脑神经元中没有——对神经性疼痛的发展至关重要。此外，他们发现神经性疼痛的发展取决于兴奋性神经元中 Tiam1 的表达，而不是抑制性神经元中的表达。

在展示了 Tiam1 在神经性疼痛中的作用后，研究人员展示了 Tiam1 的作用。已知 Tiam1 可调节其他蛋白质的活性，这些蛋白质有助于构建或破坏细胞的细胞骨架，而细胞骨架肌动蛋白丝的构建是树突棘形成的一部分。研究人员发现，在神经性疼痛的发展过程中，Tiam1 是必需的，它可以增加脊髓背角宽动态范围神经元上树突棘的密度，并增加脊髓背角神经元的突触 NMDA 受体活性。

Tiam1 的功能是激活促进肌动蛋白聚合的小 GTPase Rac1 酶。研究人员表明，Tiam1 介导的神经性疼痛的发展依赖于 Tiam1-Rac1 信号传导。然后，他们使用一种小分子抑制剂在三个不同的时间点阻断 Rac1 的激活——周围神经损伤后立即、神经损伤后 4 天神经性疼痛过敏逐渐发展，或神经损伤后 3 周慢性神经性疼痛完全形成。他们发现神经性疼痛在每个时间点都得到了预防或逆转。因此，Tiam1-Rac1 信号对于神经性疼痛的启动、过渡和维持至关重要。

由于 Tiam1 似乎是治疗神经性疼痛的有前途的治疗靶点，研究人员还测试了是否可以通过注射反义寡核苷酸或 ASO 来减轻神经性疼痛。在大鼠模型中，他们发现注射针对 Tiam1 的 ASO 可将脊髓背角中的 Tiam1 蛋白水平降低 50%，并在注射后一周显着降低神经性疼痛超敏反应，这种降低持续了两周。

总之，该研究发现Tiam1 是神经性疼痛发病机制中的重要参与者，它协调肌动蛋白细胞骨架动力学、树突棘形态发生和脊髓背角兴奋性神经元中的突触受体功能以应对神经损伤。

该研究的共同作者包括贝勒医学院的 Qin Ru （现工作于武汉江汉大学）、Yungang Lu、Xing Fang 和 Ali Bin Saifullah; 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心Guanxing Chen；和 UAB 麻醉学系的Changqun Yao。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.010

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