Nature Medicine丨溶瘤病毒联合新辅助化疗治疗三阴型乳腺癌：II期临床试验结果公布

2023-05-06 13:50:54, 我的闺蜜老红帽

撰文丨我的闺蜜老红帽

三阴型乳腺癌（Triple-negative breast cancer，简称TNBC）在确诊乳腺癌病例中大约占到15%，但治疗手段还十分缺乏。过去，因为缺乏药物干预靶点，通过系统性给药，比如细胞毒性学药物治疗，也就是俗称的化疗，可以算是治疗早期三阴型乳腺癌的唯一方法【1】。与非三阴型乳腺癌，比如激素受体阳性（ormone receptor-positive）或者是HER2+乳腺癌相比，三阴型乳腺癌转移复发过早，总体生存率走低，导致了患者不成比例的高死亡率【2】。在新辅助疗法范畴内，研发新型药物是必由之路。而在免疫疗法研发道路上，这一思路更是重要，因为免疫疗法旨在在切除肿瘤和产生化疗诱导的免疫抑制作用发生前，提升病人的免疫系统，活化靶向肿瘤相关抗原的免疫应答水平。

在2017年实施的I期和II期临床研究启动了溶瘤病毒（talimogene laherparepvec，简称T-VEC）与标准化化疗联合治疗早期三阴型乳腺癌的研究。T-VEC是一类经过改造的单纯疱疹病毒（herpes simplex 1 virus），编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）。而化疗药物采用蒽环霉素（anthracycline）和紫杉醇（taxane）。之所以采用T-VEC联合化疗的治疗方案是因为，三阴型乳腺肿瘤病灶处浸润的淋巴细胞对这类新辅助疗法（neoadjuvant therapy）响应更为明显【3】。且临床前数据也支持溶瘤病毒与化疗协同作用【4】。但这类临床试验推进仍旧较为缓慢。

近期，来自美国Moffitt Cancer Center的Hatem Soliman 研究组在Nature Medicine上发表题为Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial 的文章，展示了上述临床试验方法改进后的II期试验结果。

作者从已知临床前和临床结果推测，在黑色素瘤病患中，T-VEC所展示的溶瘤作用以及免疫活化作用很可能在新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）实施过程中，提升三阴型乳腺癌对T-VEC对响应水平。并且，这一思路已经通过了I期临床试验，证实安全可靠【5】。

在KEYNOTE-522临床试验中，抗PD-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）与化疗联合治疗与单一化疗治疗相比，疗效得到明显提升，病理完全缓解（pathological complete response ）概率为64%，而化疗为51%；三年无事件生存率（event-free survival）为84.5%，而化疗为76.8%【6，7】。因此，美国食品与药物安全管理局批准抗PD-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）与化疗联合给药这一方案。虽然上述疗法疗效可谓显著，但同样具有需要两相权衡之处，包括自身免疫性毒副作用等。在上述疗法框架之下加入额外的系统性免疫疗法药物的确提升了发生自身免疫性毒副作用的概率。而像溶瘤病毒这样可以局部给药的治疗方案，可以在激活抗肿瘤免疫的同时，不增加系统性毒副作用风险。

作者团队所进行的II期临床试验理念基于溶瘤病毒T-VEC可以增强三阴型乳腺癌病患对新辅助化疗的响应（ClinicalTrials.gov ID: NCT02779855）。二期和三期的三阴型乳腺癌患者在亚德里亚霉素（doxorubicin）和环磷酰胺（cyclophosphamide）联合化疗以及手术之后，在紫杉醇（paclitaxel）给药的同时，接受了五剂瘤内T-VEC注射，并检测残存肿瘤负担指数（residual cancer burden index，简称RCB）。主要终点（primary end point）检测RCB0比例，次要终点（Secondary end points）检测RCB0-1比例，复发率、毒性以及与免疫响应相关性。共有37位病人进组进行检测。T-VEC毒性一般包括高烧、寒战、头痛、脆弱以及注射处疼痛。新辅助化疗所产生的毒副作用也较为常见。整个试验出现四例血栓栓塞（thromboembolic）。在主要终点，RCB0比例为45.9%，而RCB0–1比例为 65% 。在无复发RCB0-1的病人中，两年无事件生存率达到89%。另外，在治疗过程中，免疫系统活化程度与药物响应水平相关。

上述临床试验结果说明，对于三阴型乳腺癌病患来说，T-VEC联合新辅助化疗可以提升RCB0-1比例，这一疗法获批并真正用于临床又向前迈进一步。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02210-0

制版人：十一

参考文献

1. Bianchini, G., De Angelis, C., Licata, L. & Gianni, L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer—expanded options, evolving needs. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 91–113 (2022).

2. Zhu, W. et al. Age-related disparity in immediate prognosis of patients with triple-negative breast cancer: a population-based study from SEER cancer registries. PLoS ONE 10, e0128345 (2015).

3. Miyashita, M. et al. Tumor-infiltrating CD8+ and FOXP3+ lymphocytes in triple-negative breast cancer: its correlation with pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat. 148, 525–534 (2014).

4. Heise, C. et al. ONYX-015, an E1B gene-attenuated adenovirus, causes tumor-specific cytolysis and antitumoral efficacy that can be augmented by standard chemotherapeutic agents. Nat. Med. 3, 639–645 (1997).

5. Soliman, H. et al. A phase I trial of talimogene laherparepvec in combination with neoadjuvant chemotherapy for the treatment of nonmetastatic triple-negative breast cancer. Clin. Cancer Res. 27, 1012–1018 (2021).

6. Schmid, P. et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 382, 810–821 (2020).

7. Schmid, P. et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 386, 556–567 (2022).

8. Ribas, A. et al. MASTERKEY-265: a phase III, randomized, placebo (Pbo)-controlled study of talimogene laherparepvec (T) plus pembrolizumab (P) for unresectable stage IIIB-IVM1c melanoma (MEL). Ann. Oncol. 32, S868–S869 (2021).