【有机】南华大学彭雪、王震教授团队实现百部家族生物碱发散式集群全合成

2023-05-06 12:20:06

近日，南华大学药学院彭雪博士与王震教授通过发散式的合成策略，在实验室已构建的合成方法基础上另辟蹊径，利用HWE反应迅速完成乙基百部酰胺的构建，以四环中间体7为关键中间体，实现了百部家族生物碱bisdehydroneostemoninine (1)、bisdehydrostemoninine A (2)、bisdehydrostemoninine (3) 和stemoninine A (4) 的集群式全合成，其中bisdehydrostemoninine A 和stemoninine A为首次全合成。这一成果发表在国际顶级化学期刊Organic Letters，博士研究生王晓东与硕士研究生尹高峰为共同第一作者。

百部作为我国传统中药,在历代本草及各版的《中国药典》中均有记载。临床治疗中，百部主要用于治疗百日咳、肺结核和老年咳喘等疾病，以及杀灭蛔虫和蛲虫等寄生虫。百部的主要活性成分为生物碱，大部分百部生物碱具有抗菌、杀虫、镇咳、胆碱酯酶抑制以及诱导癌细胞凋亡等活性。目前已有215余种生物碱被分离报道，它们种类繁多，结构多变，提取效率低、合成难度高，这限制了其开发利用。

由于百部生物碱结构复杂，目前已有的全合成研究仅能定向地合成其中一或两个生物碱。鉴于此，王震课题组深挖百部家族生物碱的骨架特征与生源途径，发掘5/7/5三环骨架为百部家族生物碱生源与有机合成的共同核心中间体，基于有机合成新方法促进天然产物全合成这一主线，开发出SmI₂自由基环化、HWE反应、插羰反应、串联环化以及大环缩小环策略在内的五种5/7/5三环骨架高效合成方法，为百部家族生物碱核心骨架的构建提供了丰富的工具（其中三篇文章被Science 文章引用：Science 2023, 379, 453，点击阅读详细）：与此同时，王震课题组发展了一种在Lawesson’s reagent作用下由N-杂缩醛酰胺转化为吡咯的方法，首次实现了百部家族生物碱中百部酰胺类生物碱向吡咯类生物碱的直接转化。

图1. 王震课题组构建的百部家族生物碱系统性合成方法学

目前基于上述合成方法，王震课题组已经完成了32个百部家族生物碱及其异构体的全合成研究，成功实现了百部家族生物碱的发散式集群合成（发表综述文章Org. Chem. Front., 2022, 9, 4478）。

图2. 王震课题组已合成的百部家族天然产物

有趣的是，Pilli生源假说认为乙基百部酰胺可通过不同的生物途径实现与细花百部酰胺的相互转化，然而其假说一直未得到证实。王震课题组在完成环张力较大的细花百部酰胺的首次全合成，首次探索了细花百部酰胺和百部酰胺之间的化学转化关系，即从化学转化角度支撑了Pilli生源假说，即乙基百部酰胺5/10结构可以向细花百部酰胺5/7/5结构转换（Org. Lett. 2021, 23, 6222）。

图3. 王震课题组证实百部家族生物碱生源假说

众所周知，天然产物在药物研发中扮演着重要角色，全世界至今批准上市的化学药物中与天然产物相关的药物占比高达52%。因此，基于实验室已构建百部家族生物碱分子库，该课题组展开了初步生物活性研究，sessilifoliamide A 具有体外抗炎活性; 11,13-bis-epi-sessilifoliamide A 具有抗癌细胞增殖活性和丁酰胆碱酯酶抑制活性(Org. Lett. 2019, 21, 2952)。后续详尽的构效关系研究工作已紧锣密鼓地展开。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Asymmetric Total Synthesis of Four Stemona Alkaloids

Wang, X. D.;^# Yin, G. F.;^# Wang, Y. Q.; Zeng, Y. F.; Peng, Y.; Zhang, X.; Peng, X.*; Wang, Z.*

Org. Lett. 2023, 25, 2213. DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00349

课题组简介

课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表科研论文106篇；申请专利24项（授权8项，转让1项）。实验室已有数十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。