国内顶尖团队2年2篇影响因子15+SCI！单测、空代、脂质组、机器学习等热点技术全用上

目前，肺癌是全球所有肿瘤中的死亡率最高，发病率第二高的肿瘤。根据全球癌症统计数据，2020年有超过200万患者被诊断患有肺癌，180万患者死于该病。I期肺腺癌（LUAD）的5年生存率超过60%。因此，迫切需要早期检测来改善这种疾病患者的预后。随着高分辨CT和低剂量CT（LDCT）筛查的广泛应用，早期肺癌的检出率不断提高。然而，LDCT的应用受到其高假阳性率、辐射暴露和高成本的限制。尽管已经开发了一些基于血液的检测来帮助对癌症进行分类，但仍缺乏用于早期癌症检测的无创、可靠的方法和生物标记物。因此，建立一种有效的方法来检测早期癌症并筛查高危人群是一项重要的临床挑战。

去年2月，北京大学人民医院王俊院士团队和北京大学基础医学院尹玉新教授团队合作，结合单细胞测序（scRNA-seq）、非靶向脂质组学、靶向脂质组以及机器学习等技术，开发了一种人工智能辅助的早期肺癌代谢检测方法——LCAID v2.0，该方法有较高的灵敏度和特异度，可用于肺癌的早期检测以及高危人群的大规模筛查，相关研究成果以Lung cancer scRNA-seq and lipidomics reveal aberrant lipid metabolism for early-stage diagnosis为题，发表在Science Translational Medicine（IF：19.319）期刊上。

此前尹玉新教授团队也是用一样研究思路，和北京大学第三医院病例科郭丽梅副教授合作在Science Advances（IF:14.957）发表了题为“Metabolic detection and systems analyses of pancreatic ductal adenocarcinoma through machine learning, lipidomics, and multi-omics”的研究成果，最终找到了17个特征脂质代谢物集合有良好的分类效果，可用于诊断胰腺导管腺癌（PDAC）。文中同样也是用到了脂质组、机器学习、单细胞测序、空间代谢等多种技术，研究详情可点击往期文献解读：剑指“癌症之王”！Science Advances：机器学习+脂质多组学助力胰腺导管腺癌的精准诊断和机制研究。

1.scRNA-seq揭示早期肺癌的异常脂质代谢

研究团队对5例治疗初期的肺癌患者的原发肿瘤进行了单细胞测序（scRNA-seq），同时分析了公共数据库中8个健康供者样本的单细胞测序数据。他们发现，与正常肺组织相比，肺癌组织中T淋巴细胞、B细胞和浆细胞的相对百分比增加，单核巨噬细胞和内皮细胞的相对百分比下降。对肿瘤细胞和正常上皮细胞的直接比较表明，上调的差异表达基因（DEG）参与了典型的肿瘤特征，有许多下调的DEG富含脂质代谢相关过程。结果显示肿瘤细胞的DEGs在脂质代谢途径中富集，证实了异常脂质代谢在肺肿瘤细胞中很常见。因此，研究团队推测，早期肺癌中脂质代谢广泛失调。

2.血浆脂质组+机器学习构建早期肺癌筛查LCAID v1.0诊断模型

为了表征早期癌症中异常脂质代谢的表达，研究团队使用了血浆脂质组学。通过高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）对171例肺癌患者和140名健康对照的血浆进行非靶向脂质组学检测。对于每个样品，在正离子模式下共鉴定出属于14类脂质的1478种代谢物，在负离子模式下发现了属于13类脂质的708种代谢物。

根据检测到的所有脂质，使用支持向量机（SVM）算法对患者和健康对照进行分类。研究团队最终筛选出9个血浆脂质标志物，并研究九种代谢物最终模型的分类性能。使用这些数据对最终的九特征模型进行训练和评估。探索性队列测试数据集的分类准确率为98.90%，平均AUC为0.9994。这些结果表明，选定的九个特征包含足够的信息来区分早期肺癌和健康对照。

3. 靶向脂质组建立LCAID v2.0模型

研究团队又使用MRM模式，建立了LCAID v2.0，一种基于LC-MS 的靶向脂质组学分析。研究团队对来自4个医疗中心的1003名参与者的血浆进行了检测。在训练队列中，LCAID v2.0的准确度达到96.98%，特异度为97.08%，敏感性为96.92%；在独立验证队列中，准确度为94.96%，特异性为100.00%，敏感性为92.93%。训练队列的AUC达到0.9956，独立验证队列的AUC达到0.9982，证明了LCAID v 2.0的可靠性和准确性。

接下来，研究团队进一步检查了LCAID v2.0的性能。筛查队列包含1036名年度LDCT筛查的合格参与者，前瞻性队列则是来自两个胸外科的109名符合条件的参与者。研究结果表明，LCAID v2.0在肺癌检测中具有较高的准确性和特异性。LCAID v1.0 和LCAID v2.0性能比较如表所示。

4. 空间代谢组学技术原位分析LCAID v2.0特征脂质的表达

为了解9种脂质代谢物在癌症组织中的表达情况，利用空间代谢组学技术技术，在12例样本中对8种脂质代谢物进行原位分析，结果发现与邻近的癌旁组织相比，癌症组织中5种磷脂酰胆碱（PC 16:0–18:1，PC 18:0–18:1，PC 18:0–18:2，PC 16:0–22:6和PC 16:0–18:2）的含量升高，3种溶血磷脂酰胆碱（LPC 16:0，LPC18:0和LPC 20:4）的含量下降，这些结果也证明模型所使用的脂质代谢物在肺腺癌中的含量确实发生了异常改变。

在这篇文章中，研究团队对早期肺癌进行了单细胞RNA测序，发现肿瘤细胞的脂质代谢普遍失调，其中甘油磷脂代谢是脂质代谢相关途径中改变最严重的。在311名参与者的探索性队列中进行了血浆非靶向脂质组学研究，基于机器学习研究团队确定了九种脂类作为早期癌症检测最重要的特征。利用这九个脂质，开发了基于液相色谱-质谱（MS）的靶向MRM检测方法，并在两个独立队列中证实，LCAID v2.0在肺癌检测中具有较高的准确性和特异性。最终研究者还用质谱成像原位证实了其中的8个脂质在组织中表达的差异。这种肺癌人工智能检测方法可能有助于肺癌的早期检测或癌症预防高危人群的大规模筛查。

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