前沿进展 | 张泽民课题组受邀综述肿瘤基因组学的重要成果与发展方向

该综述文章首先总结了肿瘤基因组学在理解癌细胞致癌机制、分子特征以及癌症的分型与精准治疗方面的里程碑式发现。2010年，张泽民教授团队在国际上首次完成人类实体瘤的全基因组测序，使得在全基因组水平上研究不同类型的致癌突变成为可能【1】。根据致癌突变对患者进行分型推动了精准、靶向治疗的发展，例如具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者、BRAF突变的黑素瘤患者可以对相应靶向药产生临床响应。国际合作计划TCGA、ICGC通过整合大规模、多组学测量的基因组数据，在泛癌种水平上揭示了主要的致癌规律与癌症的分子分型。基于前期的发展，文章总结了肿瘤基因组学的发展趋势，强调了样本规模、测量维度与检测分辨率对理解癌症分子机制的重要意义。

肿瘤异质性是阻碍有效肿瘤治疗的关键因素，理解肿瘤内部的分子异质性是肿瘤基因组学的核心问题。传统bulk样本能够揭示不同患者间致癌突变的差异，却难以精确定义样本内部的异质性。2012年，对同一患者肿瘤的多区域采样与分析揭示了肿瘤内部致癌突变分布的空间异质性。而单细胞全基因组测序技术，例如LIANTI【2】等技术的发展为肿瘤异质性研究带来了新的机遇。自此，我们得以从单细胞水平上追踪癌细胞的演化历程与致癌基因的异质性，这为理解并攻克肿瘤患者对不同治疗方式的抗药性提供了新的可能性。

2011年，肿瘤免疫检查点抑制疗法正式被FDA批准并在临床取得巨大成功。在理解癌细胞异质性的基础上，研究整个肿瘤生态系统尤其是免疫微环境的特征与异质性成为肿瘤基因组学新的发展方向。在2009年，单细胞水平上全转录组测序3的实现则为全面刻画肿瘤微环境的功能组成提供了技术支撑。自张泽民教授回国工作以来，课题组在肿瘤免疫微环境研究方面取得了国际上领先的成果，先后在肝癌、肺癌、结直肠癌以及泛癌种水平上研究了肿瘤浸润T细胞、髓系细胞等的功能状态、组分、动态演化机制、相互作用关系以及异质性（图1）【4,5,6,7】，鉴定了多种肿瘤特异的免疫细胞类型，例如CXCL13+ T细胞、SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞、LAMP3+ 树突状细胞等，并阐述了它们与患者预后以及肿瘤免疫治疗响应的关联，为全面理解肿瘤生态系统的异质性奠定了基础。

图1 刻画肿瘤微环境的特征

图2 基于“靶细胞”寻找新的肿瘤治疗方案

参考文献:
1. Lee, W., Jiang, Z., Liu, J., Haverty, P.M., Guan, Y., Stinson, J., Yue, P., Zhang, Y., Pant, K.P., Bhatt, D., et al. (2010). The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient.Nature465, 473–477. 10.1038/nature09004.
2. Chen, C., Xing, D., Tan, L., Li, H., Zhou, G., Huang, L., and Xie, X.S. (2017). Single-cell whole-genome analyses by Linear Amplification via Transposon Insertion (LIANTI).Science356, 189–194. 10.1126/science.aak9787.
3. Tang, F., Barbacioru, C., Wang, Y., Nordman, E., Lee, C., Xu, N., Wang, X., Bodeau, J., Tuch, B.B., Siddiqui, A., et al. (2009). mRNA-Seq whole-transcriptome analysis of a single cell.Nat. Methods6, 377–382. 10.1038/nmeth.1315.
4. Zhang, L., Yu, X., Zheng, L., Zhang, Y., Li, Y., Fang, Q., Gao, R., Kang, B., Zhang, Q., Huang, J.Y., et al. (2018). Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer.Nature564, 268–272. 10.1038/s41586-018-0694-x.
5. Zhang, Q., He, Y., Luo, N., Patel, S.J., Han, Y., Gao, R., Modak, M., Carotta, S., Haslinger, C., Kind, D., et al. (2019). Landscape and Dynamics of Single Immune Cells in Hepatocellular Carcinoma.Cell179, 829-845.e20. 10.1016/j.cell.2019.10.003.
6. Cheng, S., Li, Z., Gao, R., Xing, B., Gao, Y., Yang, Y., Qin, S., Zhang, L., Ouyang, H., Du, P., et al. (2021). A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells.Cell184, 792-809.e23. 10.1016/j.cell.2021.01.010.
7. Zheng, L., Qin, S., Si, W., Wang, A., Xing, B., Gao, R., Ren, X., Wang, L., Wu, X., Zhang, J., et al. (2021). Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells.Science374, abe6474. 10.1126/science.abe6474.

张泽民博士，国家特聘教授，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）主任、北京大学生命科学院终身讲席教授。他实验室目前致力于用前沿的基因组学和生物信息学技术来解决癌症生物学中的核心问题，包括应用单细胞测序技术来研究肿瘤微环境，在单细胞水平研究肿瘤免疫以及各种细胞成分对肿瘤功能和药敏的影响。他担任了国家卫健委精准医学研究重点专项首席科学家，承担了国家自然科学基金重点和重大项目，现任国自然重大研究计划指导组专家成员。他也是包括Cell, Cancer Cell和Cell Research在内的国际顶尖杂志的编委。