经典蛋白的非经典定位:机制研究中的“高端局”

2023-04-25 13:47:53, 小张

关于PDL1蛋白，大家应该多少都听过，作为免疫治疗最经典的免疫检查点，膜PDL1通过与PD1结合后介导CTLs的耗竭促进肿瘤细胞免疫逃逸，而分泌性PDL1则是肿瘤免疫抑制微环境的重要组成部分，但细胞核里面也有PDL1你知道吗？细胞核的PDL1发挥什么作用呢？

2023年3月28日，上海交通大学范先群、贾仁兵及柴佩韦共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Nuclear PD-L1 promotes EGR1-mediated angiogenesis and accelerates tumorigenesis”的研究论文：

研究主要发现包括：

1.葡萄膜黑色素瘤（UM）样本细胞核表达大量PD-L1，其高表达与患者预后更差有关：

2.体外和体内实验发现核PD-L1促进血管生成和肿瘤进展（UM和乳腺癌）。

3.核PD-L1通过p-STAT3促进EGR1转录激活导致的血管生成。

这里包括三部分：

a.核PD-L1促进EGR1转录激活;

b.核PD-L1对血管生成的促进作用是通过EGR1介导的；

c. p-STAT3是核PD-L1转录激活EGR1的介导者。

4. PDL1蛋白的核定位调控机制：PDL1的核定位被组蛋白去乙酰化酶2介导的PDL1 K263乙酰化抑制, 即：HDAC2抑制——PDL1蛋白乙酰化水平升高——细胞膜定位；而非乙酰化的PDL1结合p-STAT3，促进EGR1表达和血管新生。

最后我们总结一下：

1.Anti-PD1和Anti-PDL1治疗是免疫治疗的重要策略，这种策略主要结合分泌性和膜蛋白，PDL1在细胞核内的表达是研究最重要的发现；

2.核PDL1通过p-STAT3促进EGR1的转录表达以及血管新生是其发挥作用的下游机制，这里需要注意的是核PDL1与血管新生的联系，特别是与抗血管治疗的临床意义结合；

3.PDL1蛋白（注意这里研究的是PDL1蛋白）的乙酰化与其核转位的关系：HDAC2是常见的去乙酰化酶，对PDL1蛋白K63的去乙酰化导致其定位于细胞核，激活EGR后促进血管新生；但另一方面，当HDAC2被抑制后，PDL1又被表达在细胞膜上，导致肿瘤细胞免疫逃逸。这里就是问题了：一个是血管新生，一个是肿瘤细胞免疫逃逸，两难啊！

这样关于经典蛋白的非经典定位研究思路，你是否学会了呢？

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