如何让更多癌症患者产生应答？免疫疗法最新研究盘点

免疫疗法是通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌症，自2011年推出以来已经彻底改变了许多癌症的治疗。以免疫检查点阻断疗法为例，人们用免疫检查点抑制剂来提高患者的免疫应答，促使T细胞去寻找并消灭癌细胞。当免疫疗法发挥作用时，它就像一个奇迹。

不幸的是，只有不到一半的患者在接受免疫疗法后真正得到改善，而且这种改善也许只是暂时的，应答率因癌症和治疗方法的不同而有很大差异。科学家正试图了解这些结果背后的原因，以及免疫疗法是否可以与其他疗法相结合，让更多患者受益。本文探讨了一些有关免疫疗法的最新研究。

确定哪些患者将产生应答

在使用检查点抑制剂药物时，一个令人遗憾的地方就在于我们目前无法预测谁将从这些药物中受益。对于有些患者而言，在这个疗程结束后，可能没有足够的时间来尝试其他疗法。因此，研究人员希望预测患者对免疫疗法的应答或确定特定治疗的最佳候选人。“应答者”vs.“无应答者”，究竟有什么不同？

高分辨率的空间生物学提供了一种工具，帮助研究人员寻找答案。近日，威尔康奈尔医学院、纽约长老会医院、纽约基因组中心及10x Genomics的研究人员合作，采用一种称为空间蛋白和转录组测序（SPOTS）的方法，开展高通量的空间转录组学和蛋白质分析1。这种高分辨率的蛋白表达空间信息，以及基因表达的测定，让人们深入了解组织内的细胞类型和活性。

利用这种方法，研究人员发现小鼠乳腺肿瘤组织内的巨噬细胞似乎以两种不同的状态存在——或对抗肿瘤，或保护肿瘤。空间数据表明，M2型巨噬细胞在肿瘤边界形成免疫抑制屏障，导致免疫逃逸。他们认为，肿瘤微环境可能起了一定作用，决定患者对免疫疗法是否有应答。

华盛顿大学的另一项最新研究表明，无应答者可能缺乏CD5+树突状细胞2。CD5+树突状细胞是一种免疫细胞，其作用是激活和指导T细胞对抗癌症，并与检查点阻断免疫疗法的应答有关。他们之前的研究表明，如果癌症患者的肿瘤内含有更多的CD5+树突状细胞，则他们的寿命会更长，而缺乏CD5蛋白的小鼠不能对免疫疗法产生很好的应答。

因此，基于CD5+细胞数量或活性的检测也许是预测免疫疗法应答的一个有用指标。研究人员还提出了一种有趣的可能性，即提高CD5+树突状细胞的数量或活性也许会让更多患者对免疫疗法产生应答。例如，他们发现IL-6可增加CD5+树突状细胞的数量，这或许是未来提高免疫治疗效果和应答率的一种方式。

更有效、更方便的免疫疗法

为了提高免疫检查点阻断疗法的有效性，许多研究正在进行之中。一个有趣的方式是使用细胞外囊泡或外泌体，在体内的细胞或组织之间传递分子信息。大家都知道，外泌体是直径为30到100 nm的膜性球体。在癌症中，肿瘤细胞会释放外泌体来关闭免疫反应，但免疫细胞也会以牙还牙，释放外泌体来激活免疫细胞。

也许在不久的将来，癌症治疗时会采用改造的外泌体，正如瑞典卡罗林斯卡医学院的一项研究所显示的，这种外泌体可提高免疫疗法的有效性3。研究人员使用了一种最初耐受检查点抑制剂疗法的小鼠模型，发现外泌体使得肿瘤对检查点抑制剂药物敏感，然后药物开始发挥作用，并击退癌症。

这些外泌体是从小鼠身上分离出来的，改造后包含了可刺激T细胞和自然杀伤细胞的分子。在未来，研究人员希望在细胞系中制备这种治疗性的外泌体，然后根据需要储存和使用。外泌体治疗潜力很大，因为它们不会引发自身的免疫反应，容易制造和冷冻，还可以添加表现出治疗前景的分子。

T细胞如何看待肿瘤细胞

科学家在深入研究T细胞的抗癌活性后，对免疫系统与癌症之间的相互作用如何影响免疫疗法以及如何受其影响有了进一步的认识。加州大学洛杉矶分校和PACT Pharma公司的一项新研究表明，无应答者的免疫学实际上对免疫疗法有应答，但他们的T细胞以不同方式看待肿瘤细胞4。

他们以正在接受PD-1抗体检查点抑制剂药物治疗的转移性黑色素瘤患者作为研究对象，分析了他们的免疫反应。他们首先从患者样本中分离出对突变有反应的T细胞，然后通过基因编辑让这些T细胞的受体在专门设计的肿瘤特异性T细胞上表达。之后扩增肿瘤特异性T细胞，并鉴定患者的免疫反应。

研究人员发现，应答者存在多样化、多克隆的T细胞群，在免疫治疗过程中经过扩增，可识别肿瘤细胞中的突变。相比之下，无应答者有着单克隆的T细胞群，虽然能够识别肿瘤细胞，但在免疫治疗过程中其多样性没有扩大。这些结果表明，即使是明显的无应答者，也有可能增强癌症患者的免疫反应。

最近的这些研究解释了为什么一些癌症患者对免疫疗法未产生应答，这有望引导患者及其医生迈向更成功的治疗。通过改变患者的表型，将无应答者转化为应答者，这个概念听上去很美好，也是未来研究的一个重点领域。分析癌细胞与免疫系统之间的相互作用，有望为所有癌症患者解锁成功的免疫疗法。