维也纳大学Maulide团队Chem：DFT理论计算助力酰胺不对称α-胺化反应

2023-04-24 09:42:43, Cell Press

α-氨基酸及其衍生物在生命科学各个领域的发展中发挥着不可或缺的作用，故此，高效不对称合成此类化合物一直是合成科研工作者们追求的目标。近日，维也纳大学Nuno Maulide团队在Cell Press 细胞出版社Chem 期刊上发表论文，该团队另辟蹊径，首次实现了亲核性氮源对未预先官能化酰胺的直接不对称α-胺化反应，合成了一系列具有高附加值的手性α-氨基酸衍生物。

1. 研究背景与反应设计

图1. 传统合成α-氨基酸衍生物的方法与本文策略

在众多制备α-氨基酸及其衍生物合成方法中，羰基化合物的α-胺化反应是最直接的策略。根据胺化试剂的性质，不对称α-胺化反应一般包括亲电或亲核反应途径。其中，偶氮化合物是一类常用的亲电性氮源，然而其相应的胺化产物很难转化为α-氨基酸（图1B）。而且，其底物适用范围只限于依靠环状烯醇酯的有限构象空间来确保良好立体选择性的环状羰基化合物。此外，胺类化合物是一类常用亲核性氮源，然而，与其反应的羰基化合物往往需要预先官能化，如：α-卤代羰基化合物、α-重氮羰基化合物和α-羰基硫叶立德（图1C）。因此，对未预先官能化的羰基化合物α位的直接对映选择性胺化因极具挑战性，相关问题一直未能得到很好地解决。基于此，作者在本文中使用对映纯亚磺酰胺2作为氮源，通过关键的立体选择性[2,3]-σ迁移重排过程，实现了首例未预先官能化酰胺1的α位直接不对称胺化反应（图1D）。

2. 目标反应的发现与理论计算结果的预测

图2. 目标反应的发现和DFT理论计算预测

首先，该团队从起始原料酰胺1a和 (R)-叔丁基亚磺酰胺2a出发，成功合成了α-胺化产物3a（50% yield, 44% ee）。作者认为烯醇阴离子B的顺、反异构体的产生，导致了产物较低的对映选择性（图2B）。于是，作者期望通过量子化学计算来思考提高反应的对映选择性的途径，对亚磺酰胺2与酰胺1的初始反应过渡态分别进行了密度泛函理论（DFT）计算研究。计算结果表明：在酰胺1a的反应中，过渡态顺反式的能量几乎等同（ΔΔG^‡ = 0.5 kcal∙mol^-1, 图2B左），而具有异丙基或芳香族取代基等较大立体位阻的酰胺将提供更好的面选择性（图2B右）。

3. 底物的适用范围

图3. 底物范围的考察

紧接着，作者考察了一系列不同取代的对映纯亚磺酰胺，以期对理论计算的预测进行验证。结果显示：亚磺酰胺2j是最佳的胺化试剂，能以66%的收率和94%的对映选择性得到相应的α-氨基酰胺产物3b（图3）。同时，作者考察了酰胺的底物适用范围。作者发现当酰胺氮上分别具有不同取代基时，包括吲哚林（3b）、吡咯烷（3c）、哌啶（3d）、吗啉（3e）、二甲基（3f）或苄基（3g）时，均表现出良好的对映选择性；酰胺1的碳链部分也具有较好的官能团兼容性，普遍能以优异的对映选择性得到目标产物（3n-3z、3aa-3aj）。

4. 产物衍生化与活性分子的修饰

图4. α-氨基酰胺的衍生化与活性分子的后期修饰

随后，作者对α-氨基酰胺产物进行了合成应用研究。首先，α-氨基酰胺3b经过连续氧化-皂化反应对吲哚啉进行裂解，合成了羧酸4（图4A）；α-氨基酰胺3e可以被DIBAL-H还原为手性二胺5（图4B）；从酰胺1ag出发，作者还合成了D-哌啶酸衍生物6（图4C）；此外，该不对称胺化策略还成功用于活性分子骨架的后期修饰反应，合成了高附加值产物7-9。

5. 反应机理的探究

图5. DFT理论计算对反应机理的解释

为阐明反应机理，作者通过DFT理论计算进行了探究。其中，基于计算得出的能量位垒，作者发现从H-面 (ΔG^‡(A_RC→B_E) = 0.8 kcal∙mol^-1) 加成要比Me-面 (ΔG^‡(A_RC→B_Z) =7.3 kcal∙mol^-1) 更加有利。B_E再经过碱2-碘吡啶促进了胺去质子化过程，产生中性中间体C。这一去质子化步骤是吸收能量的过程 (ΔG^‡(B_E→C) = 11.7 kcal∙mol^-1)，并且在动力学上是允许的 (ΔG^‡(B_E→C) = 12.8 kcal∙mol^-1)。紧接着，中间体C发生[2,3]-σ迁移重排，包括S–O键的断裂和N–C键的形成，促使硫到碳C₂的手性转移发生。该过程可以通过两种可能的过渡态进行：即产生(R)中间体D_R 的TS_CD(E-Re)，和产生(S)中间体D_S的TS_CD(E-Si)。计算结果表明，重排过程优先发生在烯醇离子中间体的Re-面 (ΔG^‡(C→D_R) = 6.0 vs ΔG^‡(C→D_S) = 7.5 kcal∙mol^-1)，并选择性地生成中间体D_R。随后，中间体D_R经过2-碘-吡啶诱导N–S键断裂，生成目标产物3。

总结

在本文中，团队报道了首例亲核性氮源对未官能化酰胺α位的对映选择性胺化反应。通过该策略，许多容易获取的酰胺与对映纯亚磺酰胺经过立体选择性控制的[2,3]-锍重排以及酰胺的亲电活化，构建了一系列手性α-氨基酰胺产物。DFT理论计算结果进一步阐明了内中复杂的反应机理。作者认为该策略将为非天然α-氨基酸衍生物的合成提供一个通用平台，并将进一步为肽类药物以及具有调制特性的工程蛋白和酶合成打下坚实基础。

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