【有机】华中科技大学袁伟明课题组Chem Catal.：镍/光氧化还原协同催化烯烃区域选择性双烷基化反应

2023-04-24 09:42:43, 袁伟明课题组

选择性烯烃双烷基化是烯烃双官能化反应中最具挑战性的转化之一。近日，华中科技大学袁伟明课题组报导了通过光氧化还原/镍协同催化对烯烃进行出色的化学和区域选择性双烷基化。利用该协同催化模型，可以解决其他反应难以控制的化学和区域选择性问题，烷基卤化物和烷基叔胺用作温和烷基化试剂，从而绕过使用敏感的有机金属试剂。本文显示了烷基亲电试剂和亲核试剂的广泛底物范围，提供了具有重要合成价值的β-氨基酸结构的模块化合成方法，特别是其他方法难以获得的具有四个连续的饱和碳中心和1，3-全碳季碳中心的β-氨基酸衍生物。相关研究成果发表在Chem Catalysis 上。

在药物化学领域，有研究表明，将sp³杂化碳中心引入靶标分子可以改变空间构象、增强溶解度、提高饱和度，从而可以提高临床成药性。因此开发有效的方法来构建新的C(sp³)-C(sp³)键对于合成化学和药物化学界都非常重要。近年来镍催化烯烃的双碳官能团化受到相当多的关注，然而，大多数需要一个sp²偶联试剂。值得注意的是，具有两个不同烷基的烯烃双烷基化在很大程度上仍然具有很大挑战性。由于会产生多种C(sp³)─M中间体，因此导致更复杂的化学和区域选择性问题，例如同质偶联、β-H消除、异构化等等（图1-A）。Oshima和Kambe课题组开创性探索了烯烃与烷基亲电试剂和烷基金属亲核试剂的双烷基化反应，此后Engle、Giri和Morken等课题组使用镍催化剂进行了广泛的研究（图1-B）。然而，这些方法严重依赖预合成敏感的有机金属试剂，通常官能团耐受性有限。除了氧化还原中性条件下烯烃的双烷基化，另一种方法是使用两个烷基亲电试剂进行还原性的双烷基化。然而，由于难以区分两种烷基亲电试剂之间的反应性差异，导致化学和区域选择控制具有很大挑战。此外，还需要化学计量的金属还原剂来维持催化循环。迄今为止，报道的烯烃双烷基化通常存在底物范围窄、交叉烷基组合有限，以及缺乏控制化学和区域选择性的有效策略。因此，进一步开发新颖高效的双烷基化反应具有重要研究价值。

使用单一镍催化剂体系实现烯烃的双烷基化反应的底物正交性是较为困难的，作者设想底物的选择性活化可以通过协同催化体系来实现，选择性可能源于两种不同催化剂的正交反应性。基于此，作者利用镍/光氧化还原协同催化实现高度选择性的烯烃双烷基化，烷基卤化物和烷基叔胺分别作为温和且易于获得的亲电试剂和亲核试剂。这种氧化还原中性条件可以消除有机金属试剂和化学计量金属还原剂的使用。反应成功的关键是基于镍催化剂和光氧化还原催化剂对烷基卤化物和烷基胺的正交单电子转移（SET）能力。众所周知，烷基卤化物容易经历镍催化单电子还原获得烷基自由基，而叔胺可通过光催化剂进行单电子氧化以获得α-氨基自由基，利用两种不同的活化途径可以实现出色的化学和区域选择性。该反应为β-氨基酸结构的合成提供了模块化构建手段，特别是其他方法难以获得的具有四个连续饱和碳中心和1,3-全碳季碳中心骨架（图1-C）。

图1. 烯烃的双烷基化

作者以（3-溴丙基）苯（1a）、丙烯酸甲酯（2a）和α-硅基取代的三级胺（3a）为模板底物进行了条件筛选。最终发现使用1 mol% 的 Ir(ppy)₂(bpy)PF₆为光催化剂，10 mol% NiBr₂•DME为镍催化剂，12 mol% L6为配体可以获得70%的产率（图2）。

图2. 条件筛选

作者在最优条件下对该反应进行了底物拓展。首先，对各种未活化的一级烷基溴进行了底物拓展，所有的一级烷基溴都以中等至良好的产率得到目标化合物（图3）。在远端位置含有各种官能团的烷基溴，如OTBS、F、Cl、硫醚、CN、酯、烯烃、醚、OAc、硼酸酯、磺酰胺和砜基官能团都耐受（9、10、13-22、29、30）。此外，呋喃（24）、苯并[d][1,3]二氧杂环（25）、噻吩（26）和苯并[d]噻唑（27）等多种杂环也能够兼容。α支化的一级烷基溴（31、32）也是有效的底物。接下来，本文还对二级和三级烷基溴代物进行了底物拓展（图4）。一系列开环（33、34）和环状二级烷基溴包括碳环（35-37）、杂环（38、39）和桥系（40）收率良好。此外，含有酯、醚、NTs基团的开链和环状三级烷基溴均成功地转化为目标产物（41-51）。令人欣慰的是，该反应可以兼容1,1-二取代烯烃，并且可以生成带有1,3全碳季碳中心（46-51）的复杂结构。

图3. 一级烷基溴底物范围

图4. 二级和三级烷基溴底物范围

随后，作者探索了α-硅胺的底物范围（图5）。包括吗啉（56）、硫代吗啉（57）、哌啶（58-61）、四氢异喹啉（62）、哌嗪（63、64）在内的各种药物活性的环状烷基胺被成功引入目标分子中。通过化合物57和69的X射线衍射分析证实了产物的结构。特别有吸引力的是，本文能够同时将两个环状胺片段引入目标分子中。当使用α支链烷基胺时，该反应可以获得α,β-二取代的β-氨基酸酯（65）。最后，作者试图将烯烃的范围扩展到其他Giese受体。各种N-芳基或N-烷基取代的丙烯酰胺，包括游离的NH基团，都可顺利进行反应（69-72），其他Giese受体包括丙烯腈（73）和烯酮（74）也能兼容。

图5. 烷基胺和烯烃底物范围

该反应还显示出对烷基和芳基卤化物的良好正交反应性。在标准条件下，作者使用同时含有烷基卤化物和芳基卤化物的底物时，只在烷基位点进行选择性反应，得到β-氨基酸酯75。当使用作者课题组之前报道的反应条件时（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17910），得到具有兼容烷基溴官能团的γ-氨基酸酯76（图6-1）。此外，1^o/2^o、2^o/3^o和1^o/3^o烷基溴之间的竞争性实验表明，烷基卤化物的反应性顺序为3^o>2^o>1^o，这与自由基的稳定性顺序一致（图6，2-4）。

图6. 正交合成和竞争实验

为了探讨该反应的机理，作者进行了一系列控制实验和光谱实验（图7）。首先，当加入TEMPO [（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）氧基]（图7-1）时抑制了反应，并通过HRMS检测两种自由基加合物。当使用（溴甲基）环丙烷作为底物时得到了开环产物（图7-2）。两个结果一起表明反应中涉及自由基途径。1-甲基哌啶对照实验在有或没有碱的情况下都未能监测到目标产物，表明TMS不可或缺的作用（图7-3）。此外，Stern-Volmer荧光猝灭实验表明，α-硅胺对光催化剂激发态的还原猝灭比其他反应组分更有效（图7-4）。原位ESI-MS实验分析检测到亚胺阳离子的存在（图7-5）。

图7. 机理研究

基于实验结果以及作者课题组之前的研究，作者提出了两种合理的途径（图8）。α-硅胺（E_1/2^ox = +0.66 V vs SCE）对 ^*Ir^III（E_1/2^*III/II = +0.66 V vs SCE）的还原猝灭产生α-氨基自由基，由于α-氨基自由基的氧化电位更低（E_1/2^ox = -1.03 V），很容易进一步氧化成亚胺离子物种。通过原位ESI-MS分析证实了亚胺离子的形成。另一方面，Ni⁰通过SET活化烷基溴，生成活性更高的烷基自由基和Ni^IX物种。或者，烷基自由基也可以通过α-氨基自由基的卤原子转移（XAT）产生。烷基自由基与烯烃加成可得到α-羰基自由基，与Ni^IX中间体结合形成Ni^IIX。α-氨基自由基与Ni^IIX结合形成Ni^IIIX，然后还原消除得到目标产物。最后，Ni^I [Ered（Ni^I/Ni⁰）= -1.17 V vs SCE] 和 PC 还原状态（E_1/2^III/II= -1.51 V vs SCE）之间的SET再生光催化剂和镍催化剂，实现协同催化循环（Ni⁰→Ni^I→Ni^II→Ni^III→Ni^I）。当然，作者指出暂时不能排除Ni-烯醇硅酯与亚胺离子中间体的曼尼希型反应也可以得到目标产物（Ni⁰→Ni^I→Ni^II）。

图8. 可能的机理

小结

袁伟明课题组报告了通过光氧化还原/镍协同催化对烯烃进行化学和区域选择性优良的双烷基化。利用协同催化策略可以实现出色的底物正交活化，以解决其他方法难以控制的化学和区域选择性问题。烷基卤化物和烷基叔胺被用作温和的烷基化试剂，从而避免了使用敏感的有机金属试剂和金属还原剂。该方法可以很高效、方便合成具有重要生物活性的β-氨基酸衍生物骨架。

该研究成果发表于Chem Catalysis，该论文第一作者为华中科技大学博士研究生叶富，通讯作者为华中科技大学袁伟明研究员。该工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Nickel and photoredox dual-catalyzed regioselective dialkylation of alkenes

Fu Ye, Yiqian Yang, Wenlong Wang, Weiming Yuan

Chem Catal., 2023, DOI: 10.1016/j.checat.2023.100605

导师简介

袁伟明，华中科技大学化学与化工学院研究员，博士生导师，入选“湖北省百人计划”和“武汉黄鹤英才青年人才计划”。2014年博士毕业于华东师范大学，师从麻生明院士；2014.9-2018.10 先后在瑞典斯德哥尔摩大学K. J. Szabo教授和德国柏林工业大学M. Oestreich教授课题组开展博士后研究；2018年底加入华中科技大学化学与化工学院开展独立科研。目前研究兴趣在可见光/过渡金属协同催化偶联反应，不对称自由基化学。以通讯作者在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem. Sci.; Chem. Catal. 等期刊上发表多篇学术论文。因工作需要，诚邀博士后，博士和硕士研究生，以及研究助理加入本课题组。有意向者请将简历发送至：yuanwm@hust.edu.cn

https://www.x-mol.com/university/faculty/327151