给你看看这66.850分的Cell的思路，和65.504分的Nature还真有那么点像……

上周讲完那篇66.850分的Cell，其实周末还讲完了一篇65.504分的Nature。这两篇文章吧，从某种角度上来说，思路都很简单（其实要看思路的话，可以先看看《轻松的文献导读》），那篇Nature的Fig甚至只有4张。我们今天就来看看这Cell和Nature的思路相似的地方，首先是这篇Cell：

这篇Cell的开头就告诉了我们他们为什么要做这个研究，是因为发现Δ9-THC这个神经麻醉类药物，可能有造成心血管疾病的风险，会激活患的炎症反应：

而他们想要做的，就是找到能抑制这个药物副作用的化合物。Δ9-THC在细胞上的受体是CB1（信号通路通过配体和受体结合，传递给第二信使这些，不用我再重复了吧，《信号通路是什么鬼？》里都详细讲过呢），于是他们用了分子对接进行了一波筛选，试图找一个能与CB1进行结合抑制的化合物：

接着就是对药物的体内外验证，这里也显示了对于化合物抑制Δ9-THC造成的炎症反应的效果：

最后他们发现筛选到的这个化合物，不能通过血脑屏障，也就是说对于Δ9-THC神经麻醉的药效并不会有冲突：

这就是整个这篇Cell的思路，那我们再看看另一篇Nature，这篇Nature讲的是一个肿瘤中高表达的基因BACH1：

首先BACH1在肿瘤中，特别是三阴性乳腺癌中高表达：

为了研究BACH1的下游，由于BACH1是个转录调节因子。他们分析了BACH1敲除后下游基因的转录变化，发现敲减了BACH1之后，细胞的线粒体呼吸增强了（下面这种GSEA图和热图的看法，其实在《夏老师带你读文献》里也都介绍过，有兴趣可以看看）：

线粒体呼吸增强，也就意味着针对线粒体呼吸以及电子传递链的药物的底物会增多，细胞可能会对这些药物产生敏感。于是他们筛选了一波线粒体呼吸相关的抗癌药，发现的确产生了药敏：

他们选择了二甲双胍……另一方面，这里的药敏是通过降低BACH1表达形成的，而人体内并不能直接敲减BACH1。于是他们选择了已知的可以结合降解BACH1的药物，血红素，并进行了验证：

结果就是，他们发现了一种血红素+二甲双胍两药连用的治疗三阴性乳腺癌的方法……

这两篇文章虽然一个是对药物的副作用抑制，一个是对肿瘤中高表达的基因相关的药物研究。但是他们所研究的方向并不在最初的药物或者基因本身，而是针对药物或者基因表达后下游的影响来进行药物筛选的。一个是通过Δ9-THC的受体CB1，另一个是通过BACH1敲减后激活的线粒体呼吸，以这两个切入点进行了接下去的研究。

而这两篇文章都有自己的COMBO，一个是筛到的药物恰好过不了血脑屏障，消除副作用的前提下不影响原有药效；另一个是做了基因抑制剂和下游敏感性药物的联用，增强的抑癌效果。有时候思路重要的同时，运气也有点重要……看懂这篇文章的话，可以在评论区回复“夏老师早”、“右叔早”、“谢谢夏老师”、“谢谢右叔”等没啥营养的话，来告诉我你们已经看懂了。好吧，有兴趣看这篇文章的话，可以自己去PubMed上下搜一下，实在不行就回复“公克”（不要在评论区回复），要么就直接星球上见（当然，进不去也无所谓），当作是科研过程中的一种调剂也是不错的选择哦。科研并不一定要这么无聊又尴尬……今天就给你们策到这里吧，祝你们心明眼亮。

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