IF: 203！| 全自动毛细管Digital Western技术助力小分子药物临床Ⅱ期药效研究

2023年2月，美国KalVista Pharmaceuticals公司发表题为“An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial”文章于The Lancet（IF：203）期刊。

Sebetralstat为美国KalVista Pharmaceuticals公司临床Ⅲ期管线，该新型口服小分子蛋白酶抑制剂的适应症为遗传性血管性水肿（HAE）。

研究小组从欧洲和美国9个国家，25个地点招募年龄在18岁及以上的1或2型遗传性血管性水肿患者（临床实验：NCT04208412）。

结果显示，口服血浆激酶肽抑制剂Sebetralstat耐受良好，可快速抑制血浆中激肽释放酶活性。

遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的、可能危及生命的常染色体显性遗传病，分为水肿1型和2型。是由C1抑制剂的表达缺乏（1型：约85%）或功能缺陷（2型：约15%）引起的血管通透性增加而导致不可预测的组织肿胀。

遗传性血管性水肿发作是偶发的，在个体内部和个体之间有不同的频率和严重程度。发作时的肿胀可影响面部、四肢、胃肠道、泌尿生殖系统和上呼吸道，可能会危及生命。

已获批准的遗传性血管性水肿的治疗方法包括按需治疗和预防药物。这些药物包括血浆衍生和重组的C1抑制剂和缓激肽-2受体拮抗剂，以及血浆激肽释放酶抑制剂（lanadelumab、ecallantide和berotralstat）。

C1抑制剂作为XIIa因子和血浆激肽释放酶（Kallikrein）的主要抑制剂，可限制血管活性肽缓激肽的后续生成。在遗传性血管性水肿发作时，血浆激肽释放酶浓度升高，裂解高分子量激肽原（Kininogen），产生缓激肽（Bradykinin），与缓激肽2受体结合，导致血管通透性迅速增加。

用于急性治疗遗传性血管性水肿发作的按需疗法仅包括非肠外选择：静脉注射C1抑制剂和重组C1抑制剂，以及两种皮下注射药物伊卡西班（icatibant）和艾卡兰特（ecallantide）。

由于注射操作需经过培训、注射药物前需准备并且管理所需时间久、注射相关的疼痛和不适以及输液需特殊场所，因此肠外给药给患者带来了巨大的治疗负担。

Sebetralstat是一种新型的口服血浆激肽素抑制剂。Ⅰ期试验显示，Sebetralstat 吸收迅速，并在1小时内达到最大血浆浓度。在20-30分钟内达到接近完全的血浆激肽素抑制剂（>90%）所需的血浆浓度，并维持长达8小时。

在本项Ⅱ期临床试验中，研究人员探究了单次口服600毫克Sebetralstat的药代动力学和药效学特征，以及有效性和安全性。

美国KalVista Pharmaceuticals公司的科学家在本项研究中和2022年发表的“Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema”研究中利用全自动毛细管Digital Western技术探究药物的量效和时效关系，并定量检测高分子量激肽原（High molecular weight kininogen，HK）、血浆激肽释放酶（Plasma kallikrein）和凝血因子XII（Factor XII cleavage）。

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参考文献：

1. https://www.kalvista.com/products-pipeline/sebetralstat-hae

2. Aygören-Pürsün, Emel et al. “An investigational oral plasma kallikrein inhibitor for on-demand treatment of hereditary angioedema: a two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover phase 2 trial.” Lancet (London, England) vol. 401,10375 (2023): 458-469.

3. Duckworth, Edward J et al. “Pharmacological suppression of the kallikrein kinin system with KVD900: An orally available plasma kallikrein inhibitor for the on-demand treatment of hereditary angioedema.” Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology vol. 52,9 (2022): 1059-1070.