绘谱导读 | 只输液不吃东西也会影响肠道菌还导致糖尿病?大明星AKK菌产生特定脂质调节免疫

2023-03-09 01:17:10, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司



导读聚焦

FEBRUARY


磷酸戊糖途径PPP途径值得关注,本月导读两篇文献显示,它不仅是Omicron新冠影响CD8+T细胞的特征性代谢改变,还参与了长期低氧的巨噬细胞的胞葬作用。


● 什么时候运动更减脂?代谢组学和节律研究揭示晨起锻炼更能促进新陈代谢。


● 肠道菌群的代谢力量:只输液不吃东西也会影响肠道菌并导致糖尿病?水飞蓟素居然要变成VB12发挥降脂作用;大明星AKK菌产生特定脂质调节免疫;T细胞中的芳香烃受体活性改变了微生物代谢,牛磺胆酸可改善小鼠免疫性脑脊髓炎。


目录



1. Signal Transduction and Targeted Therapy | 奥密克戎变异株感染的免疫学和代谢特征


2. Nature Metabolism | 全胃肠外营养通过改变肠道微生物组损害葡萄糖代谢


3. Cell Metabolism | 在低氧环境中代谢适应支持巨噬细胞增强胞葬作用


4. PNAS | 运动的早晚决定小鼠脂肪组织中代谢状况


5. Nature Communications | 肠道菌群及其产物VB12助力水飞蓟素降脂作用


6. Nature Microbiology | 菌群和宿主的遗传图谱揭示Akk菌免疫调控机制


7. Signal Transduction and Targeted Therapy | 靶向PSAT1可减轻p53-72Pro变体肿瘤的转移


8. PLoS Biology | T细胞中芳烃受体的活性调节肠道微环境以维持自身免疫和神经炎症



资源领取

本期导读文献原文,请在公众号后台回复“2023年2月绘谱导读”,即可获取资源链接。


1


Signal Transduction and Targeted Therapy | 奥密克戎变异株感染的免疫学和代谢特征



新冠病毒(SARS-CoV-2)的Omicron变异株在2021年11月出现,并迅速取代了其他病毒变种并引发了第五波全球大流行,其原因机制还在探索中。本研究系统检测了Omicron变异株感染的免疫学和代谢特征,并进行了相应的单抗干预,为了解Omicron感染的机制和开发治疗方法提供了重要的指导。


1

基于临床发现的Omicron病毒很难被感染Delta株恢复期患者的血清中和。研究者通过对MHC结合肽体的质谱分析,发现与Delta变种相比,Omicron变体的刺突蛋白可以产生额外的CD8+T细胞表位,进而诱导强烈的CD8+T细胞应答。同时发现加强疫苗接种增加了针对奥密克戎的交叉记忆CD8+T细胞反应。

2

将提取的外周血单核细胞(PBMC)进行LC-MS/MS代谢组学分析,发现Omicron株特异性促进记忆T细胞反应的代谢特征。与流感或呼吸道合胞病毒特异性细胞相比,SARS-CoV-2应答性CD8+T细胞中糖酵解相关基因的表达降低, CD8+T细胞中由活化诱导的代谢重编程受损

3

Omicron特异性CD8+T细胞的代谢改变具有以PPP(pentose phosphate pathway)为中心的特征性代谢谱,与Delta相比,该代谢谱促进记忆T细胞的反应。这种表型能够被PPP途径抑制剂G6PDi-1逆转,表明奥密克戎衍生抗原能够优先刺激糖酵解途径。

4

病毒抑制实验使用低浓度的CD147抗体(美拉珠单抗)有效地抑制了Omicron感染,并进一步减轻细胞因子风暴。总之,接种加强剂和受体阻断抗体是对抗奥Omicron的两种有效策略。



参考文献


Immunological and metabolic characteristics of the Omicron variants infection. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023.


2


Nature Metabolism | 全胃肠外营养通过改变肠道微生物组损害葡萄糖代谢



肠外营养支持是临床营养治疗尤其是外科手术的重要工具,但其治疗过程中出现糖代谢障碍可导致病人感染和死亡风险增高,相关发生机制尚不清楚,因而缺乏有效预防及治疗的有效方法。本研究发现肠道菌群及其代谢产物介导的细胞功能调节全身糖代谢在肠外营养相关糖代谢障碍中的作用机制,并找到其潜在的干预治疗方法。


1

首先在对诊疗数据分析中发现,肠外营养供能为所需能量80%以上的临床肠衰竭病人(256例)的中糖代谢障碍发生率达50%,且其与病人不良结局密切相关。同时在全肠外营养(TPN)动物模型中也发现了胰岛素抵抗,肝糖原储存减少等糖代谢异常现象。

2

对小鼠及肠衰竭病人的肠道菌群进行16s RNA检测,菌群移植实验,结果发现在高剂量肠外营养组乳杆菌属丰度显著降低。基于LCMS的代谢组学检测结果显示,与乳杆菌属相关的色氨酸代谢物下调,其中吲哚乙酸(IAA)在小鼠肠道内容物及病人血液中的浓度降低最为明显。同时发现接受TPN小鼠肠道内容物移植的Abx(混合抗生素清除肠道菌群)小鼠同样出现糖代谢障碍,提示肠道菌群及其代谢物在TPN相关糖代谢障碍中的重要作用。

3

进而使用IAA对TPN小鼠进行干预,结果显示IAA可显著缓解其糖代谢障碍,同时影响糖代谢稳态重要因子GLP-1的表达。小鼠及人体肠道类器官实验发现使用IAA刺激之后,类器官增殖相关基因(Ki-67),L细胞分化相关基因(Pax6、Foca1、Ngn3)及促进GLP-1分泌(Gcg)等相关基因均表达上调。

4

最后使用GLP-1类似物利拉鲁肽干预TPN小鼠,发现其可有效缓解TPN诱导的糖代谢障碍,同时降低小鼠死亡率。



参考文献


Total parenteral nutrition impairs glucose metabolism by modifying the gut microbiome. Nat Metab. 2023.


3


Cell Metabolism | 在低氧环境中代谢适应支持巨噬细胞增强胞葬作用



生物有机体稳态维持必须进行凋亡细胞(apoptotic cell, AC)的清除,它由不同类型的吞噬细胞实现,尤其是组织驻留巨噬细胞(tissue-resident macrophages, TRMs)。TRMs在有机体整个生命周期内都驻留在组织中,执行吞噬功能,但组织环境因素如氧气对巨噬细胞吞噬作用的影响尚不清楚。本文研究发现在长期的生理低氧环境中,巨噬细胞的吞噬作用会增强,低氧会编码巨噬细胞不同的状态以同时支持细胞适应性,确保其能够执行吞噬等稳态功能。


1

进行氨基酸代谢分析、转录组差异表达分析、蛋白质分析,发现巨噬细胞能针对低氧做出了相应响应。根据低氧诱导的核心mRNA程序可将巨噬细胞分为蛋白水平也响应改变的“始发态”和无变化的“平衡态”两类。

2

非靶向代谢组学研究发现,长期低氧的巨噬细胞很少通过糖酵解利用葡萄糖产生能量,而是将其高效转运至戊糖磷酸途径(PPP),提供五碳核苷糖用于新的核苷酸合成,并产生NADPH用于维持氧化还原稳态。

3

使用多种策略特异性靶向PPP组分,发现巨噬细胞在低氧条件下高效的吞噬作用依赖于这一途径。

4

在AC-naive巨噬细胞中,PPP活性的抑制会导致溶酶体酸性增加,氧化应激增强。增强吞噬作用,提高了细胞的适应性并确保基础稳态功能快速安全地实施。



参考文献


Metabolic adaptation supports enhanced macrophage efferocytosis in limited-oxygen environments. Cell Metabolism. 2023.


4


PNAS | 运动的早晚决定小鼠脂肪组织中代谢状况



久坐不动的生活方式和肥胖是II型糖尿病的主要危险因素,而运动和热量限制是有效降低风险的治疗方法。昼夜节律周期深刻影响有机体生理(如脂肪酸)和行为。本研究表明在小鼠的早期活动阶段进行锻炼(相当于人类的晨练)比在平时进行锻炼更能促进新陈代谢。


1

小鼠急性运动评测结果显示,时间和运动对脂肪组织存在影响,时钟基因转录本在脂肪组织中显示规律性表达,分子钟节律性不会因运动而中断。血清非酯化脂肪酸(NEFA)测量结果表明早期活动期运动延迟了代偿喂养。运动后皮质酮在小鼠中升高

2

RNA测序结果表明,113个基因不受运动影响,始终显示出时间效应。与久坐小鼠相比,运动小鼠中121个转录本响应早期活动期运动;早期休息阶段没有差异表达转录本。

3

在12、24、36、48小时研究3T3-L1脂肪细胞基因表达谱,核心时钟基因Arntl、Per2、Clock和Nr1d1表现出节律振荡。定时选择性运动反应的基因表达响应异丙肾上腺素。脂肪分解的刺激潜力取决于时钟状态。

4

运动诱导的溶脂对禁食状态具有选择性。核心时钟基因Arntl和Nr1d1在早期休息阶段不因进食与否状态下的运动而改变。在iWAT中对运动的不同时间的转录组反应不受喂养状态的制约。脂肪组织在早期活性阶段的酶促状态与禁食状态不同。iWAT在早期活跃期和早期休息期之间具有明显的代谢状态,部分独立于进食状态。



参考文献


Time of day determines postexercise metabolism in mouse adipose tissue. PNAS. 2023.


5


Nature Communications | 肠道菌群及其产物VB12助力水飞蓟素降脂作用



临床口服水飞蓟素可以改善肝功能和纤维化,其降脂机制及其保肝益处是否通过肠道微生物群起作用尚不清楚。本研究通过16S、宏基因组、靶向代谢组学、菌群移植(FMT)等系列实验表明水飞蓟素降脂的实现离不开肠道菌群及其产物VB12。


1

高脂肪饮食(HFD)大鼠补充水飞蓟素后可有效防止肝脏甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)积累以及改善肝功能;大鼠粪便16s测序观察到水飞蓟素主要不是通过水飞蓟宾发挥作用。

2

菌群移植(FMT)12周显示FMT-水飞蓟素组肝脏TG和TC水平显着降低,与直接处理水飞蓟素一致。宏基因组测序富集分析后聚焦到辅因子和维生素的代谢途径,定量发现VA、VB12、VD3在组间显著变化;同时发现细菌及其代谢物VB12与肝脏TG显著相关。

3

抗生素处理+定量检测结果表明水飞蓟素处理组发现多个和VB12生产相关的ASV丰度增加。进一步分析其可能主要通过调控的肠道菌群产B12的能力来改善肝脏脂质代谢。

4

水飞蓟素的改善作用在HFD喂养的无菌小鼠中大打折扣;而直接补充VB12可下调其肝脏TC和TG水平,证实水飞蓟素对肝脏脂质代谢的作用依赖于肠道菌群及其合成的VB12。同时,在临床研究中发现证实人类血清VB12与血清甘油三酯的波动呈负相关。

5

肝脏转录组分析显示B12介导的一碳代谢和肝脏脂质代谢的相关表观遗传调控需要肠道微生物群参与。临床数据表明补充B12有助于降低部分人血清甘油三酯,发现关键成脂基因或转录因子受抑制,脂肪酸氧化基因和降解途径上调。



参考文献


Microbially produced vitamin B12 contributes to the lipid-lowering effect of silymarin. Nature Communications. 2023.


6


Nature Microbiology | 菌群和宿主的遗传图谱揭示Akk菌免疫调控机制



环境暴露和宿主遗传变异影响肠道菌群,然而宿主遗传变异影响肠道菌群的分子机尚不清楚。本研究通过粪便宏基因组、小肠转录组和盲肠脂质组分析,确定宿主和菌群表型之间的相互作用,并揭示Akkermansia muciniphila菌在小鼠肠道中产生脂质并在调节宿主代谢和免疫中的重要作用。


1

对264只喂食高脂高糖(HF/HS)饮食约22周的多样性远交 (DO)小鼠进行粪便宏基因组,获得2803个细菌功能(KO)和187个细菌分类群;使用数量性状位点 (QTL)分析来确定小鼠基因组中与这些性状的丰度相关的区域。结果显示,有760个功能的关联和45个细菌类群的关联。

2

对381只DO小鼠进行盲肠脂质组分析,共检测到3,384种脂质,其中磷脂酰甘油(PG)是第二大磷脂类,尽管在哺乳动物中PG只是一个次要成分;同样,在甘油类脂质中,单半乳糖二酰甘油(MGDG)占该类脂质检测数量的第二位

3

QTL分析还发现Akk菌的丰度与盲肠中鸟氨酸脂质(OL)的水平有重叠;体内体外实验表明,Akk菌是肠道中OL的主要来源。

4

对234只DO小鼠的远端小肠进行转录组分析,在10%的DO小鼠中检测到8137个转录本。QTL整合分析确定了与性状相关的候选基因ATF3、TIFA、JMJD8以及GCG。其中,Akk菌产生的OL主要通过调控转录因子Atf3的表达,从而负调节LPS诱导的炎症。



参考文献


Genetic mapping of microbial and host traits reveals production of immunomodulatory lipids by Akkermansia muciniphila in the murine gut. Nature Microbiology. 2023.


7


Signal Transduction and Targeted Therapy | 靶向PSAT1可减轻p53-72Pro变体肿瘤的转移



p53的单核苷酸多态性(SNP),特别是p53-72P变体,被认为是肿瘤进展的关键调节因子,然而其具体机制尚不清晰。本研究发现并强调了磷酸质氨基转移酶1(PSAT1)在p53-72P变体肿瘤进展过程中的重要性,为治疗易受p53-72P干扰的肿瘤疾病提供了一种潜在策略。


1

通过蛋白质组学发现了内源性p53与Flag-PSAT1间存在特异性交互作用,且PSAT1在人转移性HCC组织中上调。PSAT1敲低或敲除显著降低了表达p53-72P变体的细胞中的间充质标志物,表明PSAT1对于肿瘤细胞在代谢应激中存活至关重要。

2

在含有p53-72P变异体的细胞中,敲除PSAT1可显著抑制相关线粒体编码基因的表达;透射电子显微镜测定显示PSAT1是线粒体功能的关键调节因子;代谢组学分析显示TCA循环中的中间体如α-KG,马来酸、琥珀酸、叶酸和柠檬酸等在PSAT1敲除细胞中下调,表明PSAT1的缺失可以抑制与线粒体途径相互作用的两种途径-谷氨酸和蛋氨酸代谢

3

线粒体转录因子A(TFAM)和PGC-1α是调节线粒体编码蛋白表达的重要效应子,敲除PSAT1降低了PGC-1α的核分布,促进TFAM的转录,而PSAT1的过度表达可降低p53-72P和PGC-1α间的相互作用,表明PSAT1可竞争性地与p53-72P结合从而释放PGC-1α并促进其核易位,进而维持TFAM介导的线粒体生物发生。

4

对PSAT1抑制剂-氨基氧乙酸(AOA)进行Co-IP分析,发现AOA可靶向PSAT1、p53和PGC-1α之间相互作用,减弱了表达p53-72P变体的肿瘤细胞的迁移和侵袭,并依赖于PSAT1而发挥抑制肿瘤转移,提高携带p53-72P变异体的患者使用瑞戈非尼(FDA批准的肿瘤用药)抗肿瘤效果的潜力。



参考文献


Targeting PSAT1 to mitigate metastasis in tumors with p53-72Pro variant. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023.


8


PLoS Biology | T细胞中芳烃受体的活性调节肠道微环境以维持自身免疫和神经炎症



多发性硬化症(MS)是一种T细胞驱动的自身免疫性疾病,已报道与肠道菌群和外部环境因素有关,但这种联系尚不清楚。本研究运用16s测序、宏代谢等研究方法,证明了芳烃受体(AHR)在T淋巴细胞中的微生物组调节因子的作用,并确定了新的潜在分子靶点,为抑制MS和相关自身免疫性疾病中过度活跃的免疫系统提供新的治疗途径。


1

研究首先验证了T细胞中Ahr的缺乏可促进实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠的恢复,但不影响T细胞分化。在EAE期间,Cd4creAhrfl/fl小鼠脊髓中的T细胞较少,基因组学显示细胞内凋亡基因的表达增加,体外实验表明T细胞的凋亡与肠道菌群的代谢物有关。

2

对Ahrfl/fl和Cd4creAhrfl/fl小鼠粪便颗粒和盲肠内容物进行16S测序,结果并未发现显著差异。非靶向代谢组分析显示原发性胆汁酸生物合成是最显著的上调途径,随后的短链脂肪酸靶向代谢组学发现,异戊酸水平在Cd4组小鼠中显著升高,整体表明T细胞中的Ahr活性改变了微生物代谢。

3

评估外源性菌群代谢物对T细胞的影响,结果表明牛磺胆酸、异戊酸和己酸可以诱导Th17细胞凋亡。基于EAE小鼠模型,发现与给予盐水的小鼠相比,接受牛磺胆酸的小鼠的EAE峰值评分降低并延迟起病。



参考文献


The activity of the aryl hydrocarbon receptor in T cells tunes the gut microenvironment to sustain autoimmunity and neuroinflammation. PLoS Biology. 2023.


END


往期推荐


1. 绘谱导读 | 2023年1月代谢组学文献精选

2. 新品发布 | Q1000全定量代谢组-靶向定量检测超1000种代谢物

3. 限时钜惠 | 感恩新老客户,代谢组学检测低至299/样

4. 一键通关 | 国自然热点机制-Q300代谢物功能数据库

5. 客户案例 | NC最新研究提醒:肠道菌群-心血管代谢疾病研究中粪便和血液代谢组存在不一致关联



麦特绘谱生物科技(上海)有限公司(Metabo-Profile)汇聚了从事代谢组学和转化医学研究近二十年的海内外专家团队,专注于精准医学和健康领域的高端代谢组学技术服务及科研、临床试剂盒产品研发,业务覆盖临床、动物、细胞、微生物、药物、食品及营养等领域,是一家集科技服务、健康检测及产品研发于一体的国家级高新技术企业。


成立至今,麦特绘谱已为上千家三甲医院、科研院所和企业提供高端、定制化的代谢组学一站式整体解决方案,协助客户与合作伙伴发表SCI文章200+篇,累计影响因子2000+,包括Cell Metabolism、Immunity、Gut、Diabetes Care、Advanced Science、Hepatology、Microbiome、Nature Communications等领域内权威期刊。



关注了解更多


扫码关注“麦特绘谱”公众号

扫码关注“麦特绘谱”视频号

扫码关注“麦特绘谱”B站账号

扫码关注“麦特绘谱”知乎号


分享

点赞

在看


  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018
  • 客服电话: 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证:京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018

Copyright ©2007-2024 ANTPEDIA, All Rights Reserved