Cell Host&Microbe | 7天同质饮食对人肠道微生物组和代谢组的影响

2023-03-09 01:17:10, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司






人类饮食是肠道菌群代谢的化学多样性底物的来源,肠道菌群代谢产生超过30,000种微生物依赖的代谢物(MDMs)。当肾功能下降时,MDMs积累转化为尿毒症溶质(uMDMs)。针对性的饮食干预可减少毒性MDM的积累,但饮食对调节和控制MDM产生的程度仍不完全清楚。斯坦福大学Justin L. Sonnenburg团队收集7天标准化同质饮食前中后三个阶段的尿液、粪便和血浆进行代谢组,粪便宏基因组和16S rRNA分析,揭示了饮食策略可有效影响肠道微生物组成和功能及MDMs的因素,相关成果发表于CellHost&Microbe


摘要


研究设计



作者拟通过饮食控制研究评价同质化饮食对微生物依赖性代谢物(MDMs)个体差异的影响。21名受试者经基线饮食阶段(BD,1~14)、同质化饮食阶段(HD,14~21)及饮食清洗阶段(WO,21~28)三个饮食阶段(图1A-C),收集横跨三个饮食阶段五个采样点的粪便、血液和尿液样本进行微生物组和代谢组学分析。


图1. 受试者纳入及实验设计


7天同质化饮食并未减少三种uMDMs 的个体差异



对BD、HD和WO阶段的尿液进行靶向uMDMs分析。7天同质化饮食对膳食氨基酸来源的三种uMDMs (甲酚硫酸盐[PCS]、硫酸吲哚酚[IS]及苯乙酰谷氨酰胺[PAG]),根据24h尿排泄变异系数(CV)测量,三种代谢物的个体变异减少不到25% (表2),计算的效应量显示,碳水化合物的摄入显著增加了IS,PCS的PAG水平,表明同质化饮食和饮食中总蛋白含量的减少并未达到缩小微生物依赖性代谢物个体差异的效果。


【表】初步和探索性临床试验结果

1(BD阶段)、4(HD阶段结束)和5(WO阶段)的变异系数(CV)


膳食碳水化合物组成预测尿液马尿酸水平



借助靶向质谱分析尿液中的另一uMDMs--马尿酸(HIPP),在HD期,时间点1 (BD)和时间点4 (HD)之间的马尿酸CV平均水平下降,且个体间CV减少了27.9%(图2A)。在WO阶段,CV恢复到基线水平,表明参与者之间的饮食异质性是马尿酸产生和变化的关键因素。接着作者提出假设“宏量营养素及内在微生物组在同质化饮食阶段形成了马尿酸”,采用混合效应模型考虑宏量营养素摄入、性别,发现碳水化合物与马尿酸呈正相关,而蛋白质与之呈负相关。综上,马尿酸CV和尿液水平的降低是饮食前体依赖的,与HD研究参与者之间观察到的变异性减少是一致的。


图2. HD饮食使马尿酸个体差异减少


同质饮食对个体微生物组成、功能及代谢产物的影响



利用研究设计和参与者样本来研究同质饮食如何影响MDMs、基因和微生物组成。以微生物为中心的代谢组学观察到HD个体差异下降的MDMs,根据第1(BD期)和第4(HD期)时间点的变异系数(CV)降低25%定义HD饮食敏感代谢物。尿液、血浆和粪便样本分别捕捉到168、183和320种不同的代谢物,根据STAR方法从粪便、血浆、尿液分别鉴定出45种、15种和16种尿液代谢物(图3A)。尽管微生物组依赖性代谢产物的整体变化在很大程度上与饮食阶段无关,但统一饮食可以减少尿毒症溶质的个体差异。


为了解HD对所有微生物组依赖性数据集个体差异的影响,作者通过粪便16S rRNA和宏基因组的Bray-Curtis距离,尿液、血浆和粪便代谢组,发现相对于BD期,HD期的微生物组组成和粪便代谢组的个体间变异下降,而在WO期相对于HD期增加(图3B-C),表明饮食差异可以驱动个体肠道微生物组的组成特征和功能输出存在微小可测量的差异


作者通过随机森林模型以明确哪些微生物组依赖性数据集可用于区分不同饮食阶段(BD和HD)的受试者。开发了基于参与者宏量营养素和纤维数据的模型用于区分BD(1或2)和HD(3或4)研究时间点,准确率达87.5%。根据研究阶段对参与者进行分类的最佳数据是粪便代谢组学数据,准确率达62.5%(图3D)。最能说明研究阶段的粪便代谢物是宿主来源的肌酸,其次是4-羟基苯乙酸,酪氨酸的MDM (图3E)。


图3. HD干预后微生物组组成和粪便代谢物的个体差异下降


作者采用置换多变量方差分析(PERMANOVA)量化每一个与宿主及饮食相关的变量对微生物组组成、功能及代谢输出的影响,结果表明,测量的微生物组物种和基因,血浆、尿液和粪便代谢物,是由宿主身份引起的(图4A)。此外,年龄(15%)、体表面积(8%)和性别(3%)解释了所有数据集的显著差异。与受试者粪便代谢组 (23%)相比,宿主身份对血浆(47%)和尿液(45%)来源的宿主微生物代谢组影响更大。综上,不同阶段的研究时间点解释了微生物组组成、功能和代谢组差异的1%-2%。


同质饮食对个体内微生物组组成、功能及代谢组差异的影响



HD饮食如何影响微生物组特征的个体内差异?与HD相比,BD期个人差异更大。作者通过每个受试者微生物组数据集的Bray-Curtis矩阵获得beta多样性结果表明,HD期多样性beta显著降低(图4B)。然而,BD的两个采样点相隔14天,而HD的两个采样点仅相隔3天,作者评估了采样间隔对beta多样性的影响,发现采样间隔时间与beta多样性无关,表明是HD而非采样时间间隔引起beta多样性的降低


为进一步明确饮食干预和MDMs的关系,探讨了受试者粪便、尿液和血浆代谢物的个人差异。在BD和HD阶段牛磺酸胆石酸、2,6-二羟基苯甲酸和吲哚-3-乙酸三种粪便代谢物减少(图4D)。而HD期间粪便代谢物吲哚-3-丙酮酸和N-乙酰腐胺的个人差异均有所增加(图4E),微生物组代谢而非饮食因素,在个人差异上起着重要作用。所有代谢物的自相关水平始终很低,表明个人差异并非由采样点之间的时间差造成的。


为了判断吲哚-3-丙酮酸和N-乙酰腐胺的增加是由正常微生物组时间动态引起的,还是HD微生物组容量的转移引起的,作者研究了负责这两种代谢物产生的特定编码基因的个人差异。将受试者的宏基因组图谱映射到编码芳香族氨基酸(AAA)氨基转氨酶和谷氨酸酶的特定微生物基因蛋白质数据库中。相比BD阶段,映射到Enterococcus pallensEvtepia gabavous的谷氨酸酶在HD阶段的整体个人差异增加,与HD期间N-乙酰腐胺的个体内差异增加一致(图4F)


图4. 宿主身份对微生物组组成、功能和粪便代谢组的个体差异占主导


综上,健康成年人的膳食进行7天同质化导致微生物组组成、功能和特定MDMs的改变,却不足以显著减少微生物组组成、功能及代谢输出等其他方面的个体和个人差异。


小结



本研究分析不同阶段饮食和微生物组功能编码基因对微生物组依赖的尿毒症溶质、基于16的成分、宏基因组功能和代谢组谱的人体和个人差异。明确了饮食或肠道微生物组对依赖于微生物组的代谢物的个体差异的影响程度,同质饮食降低了马尿酸盐的个体差异,但对关键的尿毒症溶质苯乙酰谷氨酰胺、硫酸甲酚和硫酸吲哚酚没有影响。饮食阶段对参与者微生物组组成、功能特征、粪便代谢组、血浆代谢组和尿液代谢组之间的总体方差的贡献不到2%,可见宿主身份和年龄才是MDMs变异的主要因素。将饮食调整与微生物疗法相结合以控制MDM谱的潜在需求,未来研究应聚焦于微生物组疗法与饮食干预相结合。


参考文献



Impact of a 7-day homogeneous diet on interpersonal variation in human gut microbiomes and metabolomes. Cell Host & Microbe. 2022.


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