Cell | 解密人类指纹的形成

2023-02-18 19:33:18, 言笑

撰文 | 言笑

手掌和脚掌的掌侧皮肤覆盖着细小的平行脊，称为皮纹/肤纹（dermatoglyphs）。在近端2/3的手指上，皮纹排列为近似横脊，但在远端形成更复杂的“指纹”图案。这种模式在出生前就已建立并终生维持，自19世纪以来一直用于个人识别【1】以及许多先天性疾病的诊断辅助工具【2】。当今社会，指纹已经成为所有人与生俱来的一张“身份证”。平时我们用它解锁智能手机，警察用它抓捕犯罪嫌疑人，这都是因为指纹的独一无二性。指纹并非人类独有，灵长类动物几乎都有指纹，甚至一些非灵长类动物也有指纹。最早的指纹是远古人类于进化过程中自然演变出来的，目的是为了让手掌在接触物件时增加摩擦力，以此在抓取物件时更易于发力。最常见的指纹图案类型是弓形（Arch）、环形（Loop，也叫箕）和螺旋形（Whorl，也叫斗）（图2A）。那么指纹是如何形成的呢？为什么世界上不会有两个一模一样的指纹？（Cell | 汪思佳/金力等发现肢体发育相关基因在指纹花纹形成中发挥关键作用）

人类指纹模式由上皮初级脊（primary ridges）的排列定义。上皮初级脊大约在妊娠第13周在手指尖端凸起的掌侧垫上形成【3】。在接下来的几周内，掌侧皮肤的其余部分形成初级脊，到第16周，汗腺从脊的最深处出现。初级脊的形成在第17周完成，然后较小的次级脊开始出现在它们之间。皮肤表面在主脊部位上方周期性地升高，每个表面波纹沿其顶点携带一排汗腺孔【3-4】。因此，初级脊定义了整体指纹构造，在第 15 周明确弓形、环形或螺旋形图案的选择。这种选择受到在肢体发育早期发挥功能的基因的影响【5】，然而，控制初级脊的模式和形态发生的机制尚不清楚。

2023年2月9日，来自英国爱丁堡大学的Denis J. Headon团队在Cell杂志在线发表了题为The developmental basis of fingerprint pattern formation and variation的文章，揭示了决定人类指纹脊形成的信号通路。研究人员发现指纹脊是上皮结构，它经历缩短的毛囊（hair follicle, HF）发育程序，并且无法招募间充质凝聚物。指纹脊的空间模式由Turing reaction-diffusion系统（图灵反应-扩散系统，图1）建立，基于EDAR、WNT和拮抗BMP之间的信号传导途径。这些信号将上皮生长分解为早熟分化的基底上层下的局灶性增殖带。脊的形成是一组波从由局部信号环境和手指解剖复杂性定义的可变起始位点传播，这些波的传播和相遇决定了形成的模式类型。依靠在空间不同的地点触发的动态图案系统，会产生人类指纹图案的特征类型和无休止的变化。

图1. Turing reaction-diffusion模型，1952年由阿兰.图灵提出，他认为像斑点这样的图案是两种化学物质相互作用的结果，这两种化学物质散布在一个系统中，就像盒子里的气体原子一样。但有一个关键的区别，这些化学物质不是像气体一样均匀地扩散，而是以不同的速率扩散，这被图灵称为“形态发生素”（morphogens）。一种化学物质充当催化剂来表达一个独特的特性，比如老虎的条纹，而另一个则充当抑制剂，周期性地关闭催化剂的表达。

首先，作者发现指纹初级脊经历了缩短的毛发基板（hair placode）发育（基板是包括毛囊在内的大多数外胚层附属物形成的基础；毛发基板向皮肤延伸，并发展成具有纵向排列间隔的圆柱形结构。）。初级脊通常在远端指骨（P3）的中心和顶端形成，并扩展到整个皮肤（图2B）。脊之间的间距从它们第一次出现时线性增加，表明脊的位置在布局时是固定的，并且它们的图案通过持续的手指伸长而拉伸，在现有脊之间不会插入新的主脊（图2C-D）。到第17周，初级脊携带汗腺周期性向下生长，两侧是较小的次级脊，初级脊上方的基底上增厚导致皮肤表面波纹。虽然初级脊高表达b-catenin并经历大量的向下生长，但次级脊没有，表明它们的身份不同。LEF1是WNT信号传导的关键换能器和靶标，在初级脊和HF中随其发展而上调，与背部皮肤相比，掌侧皮肤中的间充质LEF1表达大大降低。作者发现初级指脊表达HF placodes早期标志物EDAR、FGF20和BMP2，但不表达HF标志物SHH6。发育中的HF间充质成分的特点是核心表达SOX2，外围表达DKK1，但两者都不在与初级脊相邻的间充质中表达。这些结果表明，初级脊具有HF早期上皮成分的形态和分子特征，但缺乏维持和赋予HF身份的后期驱动因子。随后，作者进行了单核RNA测序，以全面表征初级脊和HF形成过程中的基因表达，发现指纹脊不募集间充质细胞或表达晚期毛囊标志物。

图2

在脊出现之前，与背指和身体皮肤相比，掌侧上皮经历加速成熟。过度拥挤的上皮机械变形已被提出通过屈曲机制作为周期性脊形成的驱动因素【6】。虽然腹侧手指的基底细胞密度高于背侧手指和身体皮肤，但作者没有发现掌上皮有任何定向应变的迹象。作者还评估了YAP活性作为细胞机械感应的指标，但没有观察到其活性伴随初级脊形成的异质性。这些结果表明，脊的模式是在上皮内自主产生的，而不是通过简单的细胞过度拥挤和随之而来的变形产生的。接下来，作者评估了掌上皮细胞增殖。脊内增殖高，而脊间上皮的增殖很少。随着脊向下生长，它们的最深处保持最大的增殖，而中间区域，包括脊核的基底上细胞，以较低的速率增殖。脊的最深处显示出最高的WNT/b-catenin活性，并在其增殖性向下生长过程中保持EDAR和LEF1表达。脊的增殖基底上核心显示出活跃的EGFR信号传导，这可能是由脊基底细胞产生配体TGFa促成的。这些观察表明，局部增殖是产生脊向下生长的过程。一旦达到完全脊深度，持续的增殖就会推动汗腺向下生长和基底上层增厚以产生表面波纹。EDAR和WNT信号驱动一系列上皮的增殖，表明它们表达的异质性可能是将上皮划分为脊和间脊的原因。将上皮分为高增殖和低增殖的带，前者对应于高EDAR表达和WNT活性的位点。

局部的EDAR表达预定了初级脊的位置。在小鼠中，横向指脊最接近人类指纹脊的结构。这些脊出现在手指的远端，显示升高的WNT信号，并且它们的形成在两天内沿着手指近端进展。从胚胎第15.5天（E15.5）到 E17.5 抑制活性WNT分泌可以消除指脊的形成；消除EDAR信号会导致产生斑点而不是条纹图案，而增加EDAR信号会形成更厚、间隔更宽的脊。在HF形成过程中，EDAR信号传导也受到BMP的拮抗作用。BMPs也表达在人类毛发基板和指脊中。作者抑制了从E15.5到E17.5的BMP途径，观察到脊增宽，WNT活性扩大，手指脊标记基因表达增加，表明BMP拮抗 WNT 诱导的指脊形成。接下来，作者通过使用人iPS细胞衍生的胎儿皮肤类器官系统发现表皮增殖受WNT信号刺激并受BMP抑制。条纹到点的过渡以及脊尺寸和间距的协调调整是图灵图案系统的标志。在满足图灵反应-扩散系统要求的调控相互作用后，作者模拟了这样一个系统，以评估其重建横向脊模式及其实验变化的能力。模拟增加的EDAR会形成更厚、间隔更宽的条纹，而抑制它会导致斑点的产生；相反，BMP信号传导的建模抑制扩大了横脊。因此，作用于反应-扩散系统中的EDAR、WNT和BMP足以解释平行脊模式的产生，高WNT信号传导有助于驱动细胞增殖和形态脊的出现。

综上所述，该研究结果表明，指纹脊是一种发育缩短的外胚层附属物，在结构和分子上类似于HF和牙齿原基，其众所周知的多样性源于对一组高度可变的解剖起始位点响应的简单分子模式系统的部署。