Cell Metab | 重塑血管代谢打开T细胞进入肿瘤的大门

2023-02-18 19:33:18, BioArt

随着近年免疫学的突破性进展，人类逐渐看到了攻克癌症的曙光。CAR-T是一种先锋的免疫疗法，该疗法利用基因工程技术让T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）、从而精准杀伤癌症细胞，在急性B淋巴细胞白血病等血液系统癌症的治疗中疗效显著。然而，由于大多数T细胞不能有效地进入肿瘤组织并活化，CAR-T疗法目前对实体肿瘤并没有产生很好的疗效。因此，对于包括CAR-T在内的免疫治疗，如何促进T细胞进入肿瘤是一个亟需攻克的难题。

血管结构和功能的异常病变是阻碍T细胞进入肿瘤组织的主要原因，这是因为肿瘤内皮细胞的过度生长破坏了血管的结构和灌注功能，妨碍了T细胞进入肿瘤，并且内皮细胞异常分泌的因子抑制了T细胞的生存和活性。在过去二十年里，科学家对改造及正常化肿瘤血管的疗法进行了艰难的探索，主要的方案之一是靶向血管内皮生长因子（VEGF），比如使用贝伐珠单抗（Bevacizumab）。但临床结果表明贝伐珠单抗对大多数恶性肿瘤未能产生有效的治疗效果，并且不能改善T细胞的浸润。

在过去的数年里，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvanian）樊懿教授团队尝试开发基因重塑血管的治疗方案【1】。该团队2021年发表在Nature Cancer研究表明，抑制PAK4能重组内皮细胞基质及粘附相关的基因表达、改善血管功能并促进T细胞进入肿瘤，从而使实体肿瘤对CAR-T治疗产生应答【2】。在另一个新的领域，基于代谢机能的紊乱通常是疾病发生的一个驱动因素，该团队也探索了靶向血管代谢的治疗策略，但目前对肿瘤中内皮细胞代谢却知之甚少。

2023年2月17日，樊懿教授团队在Cell Metabolism上发表了题为“PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor T cell immunotherapy”（磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）介导的丝氨酸代谢驱动了胶质母细胞瘤对CAR T细胞治疗的耐受）的论文，发现在胶质母细胞瘤（Glioblastoma, 最常见和最具侵略性的恶性原发性脑肿瘤）中PHGDH对内皮细胞代谢、异常的血管生成和抑制T细胞免疫起着关键作用，进而提出以PHGDH为靶点以重塑肿瘤血管免疫微环境，改善CAR-T免疫疗法，从而治疗实体肿瘤的新治疗策略【3】。

研究团队通过系统性的代谢组与单细胞转录组分析，发现在罹患胶质母细胞瘤病人和小鼠模型的肿瘤内皮细胞中，PHGDH表达与丝氨酸代谢通路都出现了显著提高。进一步的分子机制研究表明，肿瘤微环境信号，如缺氧、丝氨酸/甘氨酸缺乏、VEGF等，在内皮细胞中诱导了通过ATF4介导的PHGDH表达，通过细胞内的氧化-还原压力，调节了内皮细胞中的糖酵解反应，导致内皮细胞过度生长；并同时产生免疫抑制的代谢产物，比如2-hydroxyglutarate，导致T细胞活性减弱。在肿瘤小鼠模型中，研究团队发现在内皮细胞中基因敲减PHGDH可以修剪过度生长的血管、消除肿瘤内低氧状态，并促进T细胞进入肿瘤中。PHGDH抑制剂在小鼠模型中激活了抗肿瘤T细胞免疫力，增强了对CAR-T细胞治疗的敏感性。因此，通过靶向PHGDH重塑内皮细胞代谢，有望为克服实体肿瘤对T细胞免疫治疗的耐药性提供一个全新的治疗方案。

该工作的主要发现与创新包括：

1.系统性筛查了肿瘤内皮细胞代谢通路，并发现了异常的PHGDH介导的丝氨酸代谢。

2.揭示了ATF4介导的PHGDH表达机制增强了肿瘤内皮细胞的糖酵解和核苷酸合成。

3.PHGDH的基因敲减修剪了肿瘤血管并促进了T细胞浸润。

4.提出新的免疫治疗策略：联合PHGDH的抑制剂和CAR-T细胞治疗。

论文第一作者张铎，本科毕业于加州大学洛杉矶分校（UCLA），目前是宾夕法尼亚大学在读博士生。张铎研究涉及血管在组织修复及肿瘤免疫的作用，前期工作以共同一作2022年发表于Nature Cardiovascular Research【4】，并荣获美国心脏协会（American Heart Association）博士生奖。论文通讯作者樊懿，是宾夕法尼亚大学放射肿瘤系、神经外科系及心血管中心终身副教授，实验室研究涉及肿瘤学、免疫学、血管生物学、及干细胞之间的交叉学科。研究组长期招募博士后研究人员，有兴趣着请email至fanyi@upenn.edu 。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00010-4

参考文献

1.Fan Y. Vascular de-transformation for cancer therapy. Trends in Cancer 2019; 5(8):460-463.

2.Ma W, Wang Y, Zhang R, Yang F, Zhang D, Huang M, Zhang L, Dorsey JF, Binder ZA, O’Rourke DM, Fraietta JA, Gong Y*, & Fan Y*. Targeting PAK4 to reprogram vascular microenvironment and improve CAR T immunotherapy for glioblastoma. Nature Cancer. 2021; 2, 83–97. *Co-senior author

3.Zhang D, Li A, Hu G, Huang M, Yang F, Zhang L, Wellen KE, Xu X, Conn CS, Zou W, Kahn M, Rhoades SD, Weljie AM, Fuchs SY, Amankulor N, Yoshor D, Ye J, Koumenis C, Gong Y, & Fan Y. PHGDH-mediated endothelial metabolism drives glioblastoma resistance to chimeric antigen receptor T cell immunotherapy. Cell Metabolism 2023; 35, 1-18.

4.Huang M#, Yang F#, Zhang D#, Lin M#, Duan H, EI-Mayta R, Zhang L, Qin L, Shewale S, Pei L, Mitchell M, Rader D, Fan Y*, & Gong Y*. Endothelial plasticity drives aberrant vascularization and impedes cardiac repair after myocardial infarction. Nature Cardiovascular Research 2022; 1(4):372-388. #Co-first author. *Co-senior author.