Immunity三篇齐发 | 阻断疟疾传播的抗体表位
2023-02-18 19:33:18, 亦
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撰文 | 亦
以Pfs230 domain 1（Pfs230D1）作为抗原的疟疾传播阻断疫苗在临床试验中表现出很强的功能活性【1】，人在接种后会产生抗体，但我们对这其中的结构和功能关联并不清楚，尤其是对靶向的抗原表位理解有限。2023年2月14日，来自美国国家过敏和传染病研究所的Patrick E. Duffy和Niraj H. Tolia团队在Immunity上发表了题为A human antibody epitope map of Pfs230D1 derived from analysis of individuals vaccinated with a malaria-transmission-blocking vaccine的文章，表征了一系列Pfs230D1免疫后人产生的单克隆抗体（hmAbs），报道了其功能活性及结合表位，同时揭示了Pfs230D1D2的晶体结构，它包含两个6-半胱氨酸结构域，这一表位图谱有助于鉴定协同作用的人类单克隆抗体组合，增强阻断传播活性。作者收集了临床试验样本的外周血单核细胞，从中分离出Pfs230D1特异的记忆B细胞分析其受体序列，筛选后得到8个hmAbs，其中4个传播减少活性（TRA）高于80%，称为有效hmAbs，另外4个TRA低于60%，但它们都与Pfs230D1间存在纳摩尔级的亲和性，提示亲和性不足以解释抗体的活性。进一步的分析发现hmAbs结合至Pfs230D1的不同区域，作者解析了8个Pfs230D1-scFv复合物的晶体结构，发现所有的hmAbs都有着不同的表位，彼此之间存在部分重合，有效的hmAbs的表位位于Pfs230D1上一个大且连续的表面，而另外4个活性较低的则结合的是Pfs230D1的另一面。全长的Pfs230拥有两个6-半胱氨酸结构域，分别称为D1和D2，作者解析了Pfs230D1D2- scFv复合物的晶体结构，发现D2结构域与无效的表位重合，这使得表位被遮挡，造成了其不可及性，从而解释了活性的缺失和减少。作者对2,512个Pfs230D1序列进行分析，发现Pfs230D1上存在10个多肽残基，其中一些在有效的hmAbs中被发现。他们识别出了广泛保守的表位，能够带来广谱的传播减少效应，但也有一些潜在的逃离突变，如高频的多肽突变G605S/G605R和低频的变异体D714N，都能导致hmAbs的结合活性大幅降低。此外，作者还鉴定出了全部5种有效hmAbs的结合表位，并筛选了其中4个协同抑制活性评估，得到了能够同时结合，显著抑制的协同作用组合，展现了hmAbs表位图谱指导协同抗体结合的有效性。文章通过分析17个hmAbs的表位数据和9个hmAbs的结构数据，构建了一个高分辨率的表位图谱，发现有效的（potent）减少疟疾传播的hmAbs都结合至Pfs230D1的一面，而无效的（non-potent）hmAbs则结合在相反的一面，Pfs230D1D2结构显示无效的抗原表位被第二个结构域遮挡。这种双向的hmAb结合解释了抗体阻断传播极其高效的活性来源，文章为基于结构的增强免疫原设计和估测传播阻断响应的诊断提供了高分辨率的指导。同天，Immunity还发表了加拿大 the Hospital for Sick Children Research Institute的Jean-Philippe Julien和荷兰Radboudumc的Matthijs M. Jore/Teun Bousema合作的文章Potent transmission-blocking monoclonal antibodies from naturally exposed individuals target a conserved epitope on Plasmodium falciparum Pfs230，作者也报道了一系列靶向Pfs230D1的人单克隆抗体，并对比了有效，无效表位疟疾抗原结构活性的差异，揭示了疟疾传播阻断的关键因素。表达于人和蚊子中的Pfs48/45也属于6-半胱氨酸家族，其有3个6-半胱氨酸结构域，其中domain 3可作为有效的传播阻断抗体靶点【2-4】，是很有前景的疫苗候选物，但关于自然获得的对靶点的特异性从何而来，我们却知之甚少。同日，上一篇Immunity三位作者还发表了题为Highly potent, naturally acquired human monoclonal antibodies against Pfs48/45 block Plasmodium falciparum transmission to mosquitoes的文章，作者从自然暴露的个体中分离并表征了81个人单克隆抗体，发现靶向Pfs48/45结构域1和3的抗体最有效，其中针对结构域2的抗体阻断活性低或没有，针对结构域3的有效抗体靶向的是两个保守的表位。总之，这三篇为疟疾传播阻断的机理提供了新的见解，也为往后疫苗的开发和联合应用提供了新的思路。原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.012
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.013
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.009
制版人：十一
1. Healy, S.A., Anderson, C., Swihart, B.J., Mwakingwe, A., Gabriel, E.E., Decederfelt, H., Hobbs, C.V., Rausch, K.M., Zhu, D., Muratova, O., et al. (2021). Pfs230 yields higher malaria transmission-blocking vaccine activity than Pfs25 in humans but not mice. J. Clin. Invest. 131, e146221.2. Carter, R., and Kaushal, D.C. (1984). Characterization of antigens on mosquito midgut stages of Plasmodium gallinaceum. III. Changes in zygote surface proteins during transformation to mature ookinete. Mol. Biochem. Parasitol. 13, 235–241.3. Carter, R., Coulson, A., Bhatti, S., Taylor, B.J., and Elliott, J.F. (1995). Predicted disulfide-bonded structures for three uniquely related proteins of Plasmodium falciparum, Pfs230, Pfs48/45 and Pf12. Mol. Biochem. Parasitol. 71, 203–210.4. Roeffen, W., Teelen, K., van As, J., vd Vegte-Bolmer, M., Eling, W., and Sauerwein, R. (2001). Plasmodium falciparum: production and characterization of rat monoclonal antibodies specific for the sexual-stage Pfs48/45 antigen. Exp. Parasitol. 97, 45–49.![]()
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