Cell Stem Cell | 宋红军/明国丽发现皮层的表观转录组调节神经发生

2023-02-18 13:11:01, 周

iNature

越来越多的证据表明，各种外延转录组RNA修饰在不同的生物学过程中起着关键作用。甲基转移酶METTL8体外安装3-甲基胞嘧啶(m³C)修饰线粒体tRNAs；然而，它在完整的生物系统中的作用是未知的。

2023年2月9日，美国宾夕法尼亚大学宋红军及明国丽共同通讯在Cell Stem Cell（IF=25）在线发表题为“Epitranscriptomic regulation of cortical neurogenesis via Mettl8-dependent mitochondrial tRNA m³C modification”的研究论文，该研究表明通过Mettl8依赖性线粒体tRNA m3C修饰对皮质神经发生的表观转录组调控。该研究发现Mettl8定位于线粒体，并在小鼠胚胎皮质神经干细胞的线粒体tRNA^Thr/Ser(UCN)上特异性安装m³C。在分子和细胞水平上，皮质神经干细胞中Mettl8缺失导致线粒体蛋白翻译减少和呼吸活性减弱。

在功能水平上，小鼠的条件性Mettl8缺失导致体内胚胎皮层神经干细胞维持受损，可以通过药理学增强线粒体功能来挽救。同样，METTL8促进人类前脑皮质类器官中线粒体蛋白表达和神经干细胞维持。总之，该研究揭示了Mettl8和线粒体tRNA m³C修饰在小鼠和人类胚胎皮层神经干细胞维持中的保守表观转录机制。

对170多种化学上不同类型的RNA修饰(或表观转录组学)的研究引起了极大的兴趣，因为它在调节RNA生物学的几乎每个方面，调节从发育到癌症的各种生物过程。在识别不同RNA修饰的写入器、擦除器和读取器方面已经取得了重大进展，这反过来为研究它们的生物学功能和潜在机制提供了切入点。大多数表观转录组学研究使用的是不朽或癌细胞系，而对完整生物系统的研究则滞后。在哺乳动物神经系统中，最近的研究已经确定了表观转录组学的不同作用和机制，主要集中在mRNA m⁶A修饰上，但仍有许多其他RNA修饰有待探索。

Mettl6是一种细胞质tRNA (cyto-tRNA) m³C甲基转移酶，调节干细胞多能性和肿瘤细胞生长；Mettl8是一种mt-tRNA m³C甲基转移酶，调节不朽和癌细胞系中线粒体蛋白的翻译和活性，促进胰腺癌细胞生长，调节小鼠胚胎干细胞体外分化。然而，与正常细胞不同，代谢重编程是永生细胞系和癌细胞的标志，其特征是有氧糖酵解和线粒体生物发生的增强，而Mettl8和mt-tRNA m³C修饰在完整生物系统中的生理作用和机制仍不清楚。Mettl8的全基因组m³C修饰靶点也不清楚。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell ）

在哺乳动物皮层神经发生过程中，神经干细胞依次生成深层和浅层神经元并逐渐耗尽。神经发生的精确时间和神经干细胞的维持对于产生适当数量的不同皮层神经元至关重要。已知m⁶A mRNA修饰通过促进mRNA衰变和核输出调节皮层神经发生的速度。线粒体还通过其动力学、稳态和活性氧、ATP和TCA循环代谢物的产生，在调节皮质神经发生中起关键作用。

总之，该研究结果支持了一个模型，即Mettl8在皮质神经干细胞的mttRNA^Thr/Ser(UCN)上安装m³C以促进线粒体蛋白的翻译和功能，这是在胚胎皮质发育期间维持神经干细胞所必需的。除了之前在永生细胞和癌细胞中发现的Mettl8介导的m³C修饰mt-tRNAs之外，该研究揭示了其在体内完整生物系统中的生理作用和机制，并显示了其在人脑中的守恒性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.01.007

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