IF17.694｜南京医科大学单细胞测序揭示肝癌细胞中诱导癌症免疫逃避的新机制

肿瘤PD-L1表达被认为是临床反应的潜在生物标志物，然而，构成性PD-L1表达的调节机制是复杂的，需要进一步探索。在大多数HCC患者中，肿瘤PD-L1表达并不是一个可靠的预测免疫治疗的生物标志物。因此，揭开PD-L1的调控机制，为HCC中基于PD-1/PD-L1的疗法开发额外的预测性和治疗性标志物是必要的。研究已经证明：PRDI-BF1和RIZ同源结构域（PRDM）家族介导了一系列的病理状况，尤其是在癌症中。然而，PRDM家族在HCC细胞中调节抗肿瘤免疫力和免疫分子的作用仍然是未知的。

南京医科大学王学浩、唐金海老师团队在Nature Communications（IF=17.694）杂志上发表了题为“PRDM1/BLIMP1 induces cancer immune evasion by modulating the USP22-SPI1-PD-L1 axis in hepatocellular carcinoma cells ”的文章。

该研究揭示了PRDM1/BLIMP1在调节HCC细胞表达的免疫分子中的作用，发现其与癌症免疫逃避有关 ,证明PRDM1-USP22-SPI1轴调节PD-L1水平，导致浸润的CD8+T细胞枯竭。PRDM1过表达与PD-(L)1 mAb治疗相结合为HCC治疗提供了一种治疗策略。

该研究通过对肝癌细胞Hep3B过表达PRDM1 进行TMT蛋白质谱检测，寻找PRDM1下游潜在靶点，发现SPI1是PRDM1的下游效应器，直接结合PD-L1启动子以提高其mRNA表达；通过对来自两个HCC病人的样本进行单细胞RNA测序，一共捕获8277个细胞，通过细胞分群分析得到了8种不同的类型，细胞分群表明，病人2表达的PRDM1水平更高。为了研究PRDM1对肿瘤浸润性T细胞转录组的影响，对T细胞群进行了二次聚类，T细胞被划分为九个不同的亚群。接下来，比较了患者1和2之间每个亚群的丰度。结果发现CD8+细胞毒性T细胞亚群在患者1中占主导地位，患者1在肿瘤细胞中显示出PRDM1的低表达，而患者2显示出较高比例的CD8+LAG3+衰竭T细胞和CD4+FOXP3+Tregs，支持PRDM1过表达能增强T细胞衰竭的观点。进一步对患者2的肿瘤细胞中的DEGs进行了GO分析，免疫调节参数，如免疫反应的正向调节，对干扰素-γ的反应，以及淋巴细胞的激活，都被明显富集。细胞死亡途径的调节也明显富集，表明PRDM1可能通过介导肿瘤细胞死亡来抑制HCC细胞系的增殖能力。最终，正如预期的那样，肿瘤PRDM1高表达的患者2在治疗后出现了明显的肿瘤缩小，而肿瘤PRDM1低表达的患者1在治疗后出现了肿瘤的进展。

该研究发现肿瘤PRDM1/BLIMP1过表达是调节肿瘤生长的一把双刃剑。PRDM1/BLIMP1的过表达在抑制细胞内生长的同时，通过上调PD-L1和抑制CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤细胞免疫逃避。PRDM1/BLIMP1过表达与PD-(L)1 mAb治疗相结合，为治疗HCC患者提供了一种治疗策略。