百亿欧元吸金靶点，上市药物仅一款，国内哪些企业在布局？

2023-02-09 17:30:45, 小时光

撰文：小时光编辑：丸子

2月3日，赛诺菲发布2022年财报，数据显示，2022年其总营收为427亿欧元，其中度普利尤单抗（Dupixent，商品名：达必妥）全年营收为82.93亿欧元。赛诺菲预测，该款药物2023年将突破百亿欧元大关，成为名副其实的超级重磅炸弹。

度普利尤单抗是一款靶向IL-4Rα靶点的药物，也是目前唯一一款获批的IL-4Rα靶点药物。2017年3月，FDA批准度普利尤单抗单用或与局部用糖皮质类激素联用治疗外用处方药无法充分控制病情或不适合这些药物治疗的中重度特应性皮炎（AD）成人患者。同时，度普利尤单抗成为首个用于治疗成人中重度AD的靶向生物药。

2019年3月和2020年5月，FDA又先后将度普利尤单抗批准用于治疗12~17岁青少年和6~11岁儿童患者。当前，度普利尤单抗已获批多个适应症，除了特应性皮炎外，还有哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎 (EoE)和结节性痒疹。

PART.

IL-4Rα与AD

AD是一种慢性炎症性疾病，通常以皮疹的形式出现。起初，人们认为AD主要是在7岁以下儿童中发病，发病率可达25%。但目前随着研究的深入，更多研究证明AD在成人中的发病率也可以达到10%。而且40%的患病人群为中重度AD患者，皮疹可能会覆盖身体的大部分部位，并可能伴有剧烈、持续的瘙痒以及皮肤病变，如皮肤干燥，开裂，发红或结痂等。另外瘙痒通常还会引起睡眠障碍，严重影响生活质量。

AD通常被认为是一种常见的慢性炎症性疾病，但是其发病机制复杂。由于病因目前尚不清楚，医药界逐渐将治疗AD的希望寄托于整个免疫反应的过程中，其中IL-4Rα就是一个重要靶点，度普利尤单抗由此而生。

那么作为一个重要的免疫靶点，IL-4Rα是如何发挥作用的呢？我们先来看下免疫系统的工作机理。

人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞（即Th细胞），按照Th细胞各自分泌的细胞因子群，Th细胞可划分为Th1和Th2两种，分别导致Ⅰ型和Ⅱ型两种不同的免疫反应。

其中II型免疫反应主要参与粘膜表面的屏障免疫，与特应性皮炎等II型炎症性疾病息息相关。Th2主要通过分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。IL-4是发挥关键作用的细胞因子，它可以诱导初始CD4+T细胞分化成Th2细胞，进而产生更多细胞因子，启动II型炎症反应。

IL-4通过与位于靶细胞膜上的特异性受体（IL-4R）结合发挥其生物学活性。IL-4R有两种类型，其中1型受体由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，通常位于T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞等细胞表面，可特异性结合IL-4。2型受体由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，主要位于上皮细胞、平滑肌细胞，可以同时结合IL-4和IL-13。

IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个II型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路。

度普利尤单抗便是根据这一机制设计的，由于疗效非常不错，度普利尤单抗上市后销量一直可观。2020年销售额超过40亿美金；2021年销售额为59.4亿美金，同比增长52.7%。随着适应症的拓展和市场渗透，赛诺菲在“Capital Markets Day”曾预计，度普利尤单抗的销售峰值将超过100亿欧元。

PART.

国内药企纷纷出手

度普利尤单抗的成功效应吸引了海内外企业纷纷布局，尤其是国内药企。目前，布局IL-4Rα靶点研发的国内药企包括康乃德、康亚诺、康方生物、圣信生物、麦济生物等，均处于临床及以上阶段。

国内IL-4Rα药物研究进展（根据公开资料整理）

康诺亚的CM310是其自主研发的一款靶向IL-4Rα的创新型人源化单克隆抗体，可选择性地与IL-4Rα相结合，阻断IL-4Rα与IL-4及IL-13的结合从而抑制其生物学活性，阻断诱导慢性鼻窦炎伴鼻息肉等过敏反应的信号传导途径。

在一项名为CM310NP001的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究中，共纳入56例慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，以1:1的比例随机分别接受300mg CM310和安慰剂治疗，每2周一次，共8次，主要观测治疗16周双侧鼻内镜息肉评分（NPS）较基线变化及鼻塞评分（NCS）较基线变化。结果显示，两个主要疗效终点均完全达标，CM310组治疗16周NPS和NCS较基线分别降低2.32和1.23，皆显著优于安慰剂组（分别降低0.19和0.30，P值均<0.0001），具备显著的统计学差异。同时安全性良好。

康乃德的CBP-201是一款高效的靶向IL-4Rα的单克隆抗体，是康乃德通过其特有的免疫调节技术平台自主研发的抗体类新药，用于治疗中重度特应性皮炎、哮喘、及慢性鼻窦炎伴鼻息肉等未满足临床治疗需求的Th2型炎症性疾病。

在成人中重度AD患者中的Ib期临床试验显示，CBP-201给药后仅1周，受累皮肤病变即可改善，同时伴随着瘙痒强度和瘙痒频率的迅速下降。接受300mg剂量的CBP-201（n = 7）的100% AD患者在4周内达到了EASI-50（湿疹面积及严重程度评分）。另外，之前的Ia期临床试验显示，单次皮下注射CBP-201 300 mg后，其平均血浆浓度降至定量检测下限（LLOQ）以下需要更长的时间，长达57天。这使CBP-201具有每四周给药一次的可能性，而度普利尤单抗需要每两周给药一次。这些优势将助力CBP-201获得临床和商业化成功。

康方生物的AK120是其自主研发的潜在下一代首创抗IL-4Rα人源化IgG4亚型的自身免疫治疗药物，拟用于特应性皮炎、哮喘等过敏性疾病。AK120通过抑制细胞因子IL-4 和IL-13的生物学活性，以达到临床治疗过敏性自身免疫疾病的作用。

在国内，AD患者发病率约为10%，估计有上亿的患者人群，市场空间巨大。对于中重度AD患者来说，除了度普利尤单抗之外，JAK抑制剂也是其常用药物之一。但是由于JAK抑制剂属于系统性免疫抑制剂，每一款上市时均被FDA要求加上黑框警告，可能带来感染、肿瘤及血栓的风险，因此，IL-4Rα靶向药物被寄予厚望。未来针对这一靶点的药物将具有巨大的蓝海市场。至于国内谁将率先突围，药渡还将持续关注。

参考：

1.Ho IC, Miaw SC. Regulation of IL-4 Expression in Immunity and Diseases. Adv Exp Med Biol. 2016;941:31-77. doi: 10.1007/978-94-024-0921-5_3.

2.Keegan AD, Leonard WJ, Zhu J. Recent advances in understanding the role of IL-4 signaling. Fac Rev. 2021 Sep 7;10:71. doi: 10.12703/r/10-71.

3.Song X, Traub B, Shi J, Kornmann M. Possible Roles of Interleukin-4 and -13 and Their Receptors in Gastric and Colon Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Jan 13;22(2):727. doi: 10.3390/ijms22020727.

4.各公司官微。

封面图来源：123rf