Nat Med | 陈子江/金力/秦莹莹/张锋合作揭秘卵巢衰老遗传密码

2023-02-03 09:36:10, BioArt

近年来，我国不孕不育率持续攀升，生殖衰老和生育需求的矛盾日益凸显，如何实现女性生殖衰老的早诊早治是提高出生人口数量和质量的关键。早发性卵巢功能不全（POI）是最常见的女性生殖衰老性疾病，但多数患者就诊时已处于卵巢功能衰退的终末阶段，错失干预时机，遗传学病因筛查对于诊断关口前移、及时生育指导和远期健康管理具有重要意义。

2022年2月2日，山东大学陈子江院士团队和复旦大学金力院士团队紧密合作，在Nature Medicine期刊以长文形式发表了Landscape of Pathogenic Mutations in Premature Ovarian Insufficiency的研究论文。该研究基于国际最具规模的POI队列和华表全外显子组测序（WES）数据库，系统分析了POI患者携带的罕见致病变异，将基因变异在特发性POI中的病因贡献度从15%提高至23.5%；同时发现了20个新的POI关联基因，绘制了POI致病变异全景图；通过对卵巢功能相关通路进行分析，发现DNA损伤修复、氧化应激、脂代谢和线粒体疾病基因在POI患者中显著富集。该研究不仅丰富了POI的致病基因谱，更为临床女性生殖衰老的早诊早治和远期健康管理提供重要理论依据。

由于POI遗传病因具有高度异质性，单基因变异携带率通常低于1%，小规模散发病例的WES往往难以发现低频罕见变异，因此，既往借助WES的POI遗传学病因筛查多基于大家系研究，所发现的致病基因突变对散发POI患者的致病性尚存争议。另外，由于缺乏人种和地域匹配的对照人群数据，且多数临床意义不明变异的致病性验证仍存在技术瓶颈，因此，POI人群的遗传缺陷发生率被严重低估。针对以上问题，山东大学陈子江院士团队自2001年开始建立POI资源库，目前规模已2000余例。在本研究中，经过严格的病例筛选，共纳入1030例特发性POI患者，构建了目前国际最具规模的特发性POI-WES数据库。同时，复旦大学金力院士团队建立的华表数据库（5000例WES）为本研究提供了适配的中国人群对照，排除了人种和地域特异性变异，保障了POI致病性变异分析的准确性。

本研究首先对已知的95个POI致病基因进行了罕见变异分析，并对发现的临床意义不明的变异进行了功能验证，共发现18.7% 的POI患者携带致病变异。研究团队继而针对数据库中700余个卵巢功能相关基因进行了突变频率差异性分析，鉴定出20个新的POI关联基因，POI人群致病变异携带率提升至23.5%。由于目前POI的临床诊断主要依赖于月经情况及内分泌指标，多数患者在就诊时已处于卵巢功能衰退的终末阶段，临床干预措施有限，因此，通过致病基因突变筛查以及染色体核型分析等遗传学手段，将有助于POI诊断关口前移，对高风险人群的生育指导和远期健康管理具有重要意义。

山东大学陈子江院士、复旦大学金力院士、山东大学秦莹莹教授和复旦大学附属妇产科医院张锋教授为本文共同通讯作者。山东大学生殖医学研究中心柯晗昵博士、复旦大学附属妇产科医院唐淑妍青年副研究员、山东大学生殖医学研究中心郭婷副教授为本文共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02194-3

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