Nat Aging | 张瑜/李占军/陆军合作揭示新型肽UPCP靶向BUBR1延缓HGPS衰老的分子机制

2023-02-03 09:36:10, BioArt

责编 | 兮

哈钦森-吉尔福德儿童早衰综合征(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS)是儿童早年衰老综合征中最典型、最常见的一种过早老化性致死疾病。HGPS 患者衰老速度是正常衰老速度的5~10倍，平均寿命仅14.6岁。HGPS细胞的衰老模式被认为是生理性衰老的加速版。因此，探究 HGPS 衰老的分子机制，对于揭示 HGPS 的发病机理及开发新的治疗策略，以及理解正常人体衰老的分子机制都具有重要价值。针对HGPS的治疗，目前仍缺乏有效的手段，亟需开发新的治疗策略。肽类药物因其分子量小、毒性低等优势已被用于多种疾病治疗，但该策略能否用于HGPS的治疗尚不明确。

2023年2月2日，东北师范大学张瑜团队联合吉林大学李占军团队，在Nature Aging杂志上发表了题为Unique progerin C-terminal peptide ameliorates Hutchinson–Gilford progeria syndrome phenotype by rescuing BUBR1的研究论文，揭示了progerin/PTBP1/BUBR1轴介导HGPS细胞衰老的全新机制。发现特异性progerin-C末端肽UPCP通过解除progerin与有丝分裂纺锤体组装检验点组分BUBR1之间的相互作用进而纠正BUBR1的错误定位，延缓HPGS早衰鼠衰老，为HGPS的治疗提供了新策略。

研究者们首先通过RNA-seq，发现有丝分裂纺锤体组装检验点（SAC）复合物的关键蛋白激酶BUBR1在HGPS细胞中表达降低，恢复BUBR1的表达显著改善HGPS细胞有丝分裂障碍及细胞衰老。机制研究揭示HGPS细胞中，progerin与PTBP1相互作用，使得PTBP1不能稳定BUBR1 mRNA从而下调BUBR1表达，抑制有丝分裂的正常进行，进而促进细胞衰老。同时，研究者们还发现在HGPS细胞衰老过程中，低表达的BUBR1被progerin锚定于核膜，进一步限制BUBR1的功能。基于此机制，研究者们开发了特异性progerin-C末端肽UPCP（Unique Progerin C-terminal Peptide），UPCP有效地拮抗了progerin与BUBR1的结合，修正了BUBR1的错误定位。此外，UPCP还拮抗了progerin与PTBP1结合，促使PTBP1稳定BUBR1 mRNA，进一步上调BUBR1的水平，逆转有丝分裂障碍，延缓HGPS细胞衰老。动物个体水平研究揭示UPCP能够显著延长LmnaG609G/G609G早衰鼠的寿命，增加体重，并缓解多组织器官衰老相关表征（如器官纤维化、皮下脂肪厚度减少、运动能力降低等）（图1）。

图1. UPCP靶向BUBR1延缓HGPS衰老的分子机制
综上，该研究工作揭示了progerin/PTBP1/BUBR1轴介导HGPS细胞衰老的分子机制，明确了progerin C-末端特异性肽UPCP治疗HGPS的可行性，为HGPS的治疗提供了新的肽策略。

东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室、生命科学学院张瑜教授、吉林大学动物科学学院李占军教授及东北师范大学生命科学学院陆军教授为共同通讯作者。东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室张娜博士和胡倩颖博士为共同第一作者。

原文链接：
https://doi.org/10.1038/s43587-023-00361-w

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

  • 客服电话： 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证：京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018
  • 客服电话： 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证：京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018

Copyright ©2007-2023 ANTPEDIA, All Rights Reserved