Nat Med | 一文详解癌症药物基因组学研究

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ALL体外药物敏感性与MRD的关系

进一步分析发现，与MRD显著相关的药物在B细胞ALL和T细胞ALL之间差异显著。在B细胞ALL中，与第15天和第42天MRD呈正相关的药物包括 L-asparaginas、Prednisolone、Dexamethasone和Mercaptopurine。

此外，Thioguanine和Cytarabine也与第15天的MRD相关。对于T细胞ALL，Panobinostat和Dasatinib与第15天MRD呈正相关，Venetoclax与第15天MRD呈负相关，Nelarabine与第42天MRD呈正相关。

利用纵向MRD数据（第15天和第42天），将患者分为对诱导治疗耐药性增加的组，即早期清除白血病并保持MRD阴性的患者最敏感，而在两个时间点均具有高MRD的患者最耐药。

在B细胞ALL中，Prednisolone和L-asparaginase LC50随着MRD类别的增加而逐渐增加，但在T细胞ALL中没有增加，表明耐药性对MRD的谱系特异性影响。更重要的是，体外白血病细胞对Prednisolone耐药性最能预测MRD持续性（即第42天的MRD阳性）。相比之下，白血病细胞对L-asparaginase的敏感性与早期MRD清除（即第15天的MRD阴性）最显著相关。

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依据药物类型定义不同的ALL亚群和

预后

研究人员采用无监督分层聚类分析，将ALL分为6个具有独特药物反应表型模式的类群。第 I 类定义为对Dasatinib和Ibrutinib的显著敏感性，而第 II 类显示对Venetoclax和Trametinib的敏感性。第Ⅲ类病例对L-asparaginase和Prednisolone普遍敏感。第Ⅳ类与Prednisolone表现出相似的敏感性，但基于L-asparaginase抗性与第III类不同。第V类是最具耐药性的组，所有细胞毒性药物的LC50最高。然而，该组也对Trametinib、Venetoclax和Ibrutinib等靶向药物表现出一定的敏感性。第VI类具有更异质性的药物敏感性特征，对Glucocorticoids具有一致的耐药性，但对其他细胞毒性或靶向药物的反应不一。

与基因组学的结果关联分析显示，以每个基于药物敏感性的簇为代表的体细胞基因组学存在高度异质性。第I类主要由已知对Dasatinib敏感的亚型定义，即BCR-ABL1（27%）和T细胞ALL（50%）。第Ⅱ类中超二倍体（41%）具有高比例。第Ⅲ类的ETV6-RUNX1比例最高（41%），其次是超二倍体ALL（23%），可能由化疗敏感的低风险ALL组成。第Ⅳ类是高度异质的，代表19种不同的亚型。

在该集群中，DUX4（9%）和KMT2A（6%）占优势。第Ⅴ类的T细胞ALL（31.6%）、ETP ALL（10.5%）和BCR-ABL1-like（5.3%）的比例更高。第VI类也表现出多样化的亚型组成，KMT2A（6.5%）和BCR-ABL1-like（4.3%）的患病率较高，TCF3-HLF仅出现在该类群中，所有这些都与预后不良有关。

同时，MRD反应在药物敏感性类群中也存在显著差异。与第Ⅳ、第Ⅴ和第Ⅵ类相比，类群I、II和III代表了白血病早期快速清除的患者。在第42天，类群I、II和III继续显示出较高的MRD阴性。第IV类患者在第15天具有较高的MRD阳性率，但在随后的诱导治疗中，在第42天MRD清除率大大提高。

图7 药物敏感性定义不同的ALL患者集群

最后，该研究团队评估了药物敏感性聚类模式与ALL治疗结局的相关性，重点关注长期生存数据成熟的全疗法XV和XVI试验。6个药物敏感性类群的无事件生存率（EFS）差异显著。以类固醇和硫嘌呤敏感性为特征的类群III和IV具有最佳的生存结局，与快速MRD清除一致。相比之下，第I类在该队列中的结局最差。进一步发现，达沙替尼敏感性在T细胞ALL中的预后影响大于MRD。