Nature子刊 | 华中科技大学陈科/胡俊逸/陈朝晖等合作发现膀胱癌的潜在治疗新靶点

2022-12-28 08:56:05, 肉肉

iNature

单细胞测序技术显著提高了对膀胱癌（BC）遗传图谱和分子特征的理解。

2022年11月8日，华中科技大学陈科、胡俊逸、陈朝晖和天津医科大学陶振共同通讯在Nature Communications 发表题为“Single cell sequencing reveals that CD39 inhibition mediates changes to the tumor microenvironment”的研究论文，该研究通过单细胞转录组分析将CD39确定为BC的潜在治疗靶点。在皮下肿瘤模型和原位膀胱癌模型中，多氧钨酸钠抑制CD39（CD39i）能够限制BC的生长并提高荷瘤小鼠的总生存期。

通过单细胞RNA测序，发现CD39i增加了肿瘤内NK细胞，常规1型树突状细胞（cDC1）和CD8⁺T细胞并降低了Treg丰度。此外，CD39i和顺铂之间观察到显着的协同作用，但CD39i⁺抗PD-L1（或抗PD1）策略在BC模型中没有显示出任何协同作用。总之，该研究结果证实CD39是BC免疫治疗的潜在靶标。

膀胱癌（BC）是全球最普遍的癌症之一，大约75%的新诊断BC是非肌肉侵入性（NMIBC）。尽管治疗和早期诊断已大幅改善，但BC相关死亡率仍然很高。因此，显然需要进一步改进BC患者的诊断和治疗技术。对于NMIBC，局部肿瘤切除后膀胱内卡介苗（BCG）免疫疗法在过去30年中得到了有效应用，51%的患者患有复发性疾病，19%的患者进展为肌肉浸润性疾病。，

相比之下，肌层浸润性和晚期膀胱癌的系统管理包括切除整个器官（膀胱切除术）和主要基于铂类化疗的尿路分流。然而，并非所有患者都对基于顺铂（CIS）的新辅助化疗有反应，只有50%的患者可以从常规化疗中受益。人们对免疫检查点阻断（ICB）治疗越来越感兴趣，因为抗PD1（aPD1）和抗PD-L1（aPD-L1）治疗已逐渐成为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者标准的一部分，这些患者在基于CIS的化疗后复发或被认为不符合CIS条件，但客观缓解率仅为20%。

最近，研究者生成了BC患者8个肿瘤样本和3个副肿瘤样本的单细胞图谱，揭示了不同分子亚型之间的不同成分和微环境特征，这可能导致对化疗或其他靶向治疗的不同反应，强调了开发个性化治疗的必要性。CD39，也称为外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1，是一种由ENTPD1基因编码的跨膜蛋白。它可以在5''-核苷酸酶（CD73）的协同作用下，通过级联反应将ATP和ADP转化为免疫抑制腺苷（ADO）。

该研究发现CD39在BC组织中显著过表达，并与免疫抑制有关。CD39水平较高的患者从aPD-L1治疗中获得益处的潜力较小。通过皮下模型，证明了多氧钨酸钠（POM-1，一种新型ENTPDase抑制剂）对CD39（CD39i）的抑制作用可以抑制BC生长并改善体内预后，这与癌组织中CD8⁺T细胞和常规1型树突状细胞（cDC1）的浸润水平增加有关。此外，还发现CD39i与CIS具有协同作用，CIS是一种广泛用于BC临床治疗的化疗药物，而不是与免疫治疗剂（aPD1或aPD-L1）联合使用。总的来说，这些结果表明CD39i作为BC的治疗靶点的可能性，CD39i和CIS的组合可能是首选的治疗方法。

Batf3^−/−cDC1缺失对肿瘤微环境及CD39i疗效的影响（图源自Nature Communications ）

总之，使用单细胞测序，研究提供了CD39i介导的肿瘤微环境中变化的全景视图，并增强了对CD39i作用的理解。CD39i通过增加肿瘤浸润NK细胞，cDC1和循环CD8⁺T细胞的比例来发挥抗肿瘤作用。同时，研究工作提供了基于CD39i的联合方案，为临床转化奠定了坚实的基础。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34495-z

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