Cell Metab | 肠道菌群和宿主间的NAD前体循环

2022-12-25 15:27:20, Qi

撰文 | Qi

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种不可或缺的氧化还原辅酶，可以在其氧化NAD+和还原NADH形式之间转换，已有工作指出细胞内NAD含量下降与线粒体和代谢功能障碍相关。在哺乳动物中，NAD生物合成的三个主要途径是：1）色氨酸从头合成途径；2）通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）以烟酰胺（NAM）为起点的补救合成途径；3）通过烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）以烟酸（NA）为起点的Preiss-Handler合成途径【1】。通过与宿主细胞一样，NAD对于和人类长久共生的肠道微生物至关重要，但相关研究较少。

2022年12月6日，来自美国宾夕法尼亚大学的Joseph A. Baur团队和普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz团队在Cell Metabolism杂志上合作发表了一篇题为 NAD precursors cycle between host tissues and the gut microbiome 的文章，他们使用同位素示踪来研究支持小鼠肠道微生物组中NAD合成的前体。在研究过程中发现膳食NAD前体在胃肠道的近端被吸收，因而远端肠道的微生物则无法利用，但循环宿主NAM进入肠腔并支持微生物NAD的合成，微生物组还可以将NAM转化为NA，这为宿主组织提供了一种替代的NAD前体，当NAM的NAD补救合成被阻断时，可恢复肠细胞中的NAD水平。此外，肠道微生物组还将口服递送的NR转化为NA，NA在口服NR后以高水平循环，这对于提高宿主NAD的能力至关重要。简而言之，这项工作确定了一个NAM-NA代谢循环，使得宿主和微生物组之间可以共享NAD前体。

为了了解是膳食纤维还是蛋白质为肠道菌群从头合成NAD提供前体，作者首先用含5%未标记菊粉的食物饲喂小鼠14天，并在处死前分别改为用U-¹³C-菊粉或U-¹³C-蛋白饲喂24小时。在盲肠腔检测到的NAD分子中有65%含有一个或多个来自菊粉的标记碳原子，而来自蛋白的不到10%，提示可溶性纤维有助于大肠中NAD的合成。标准小鼠食物中含有NA，可能为肠道微生物合成NAD提供前体，但通过标记NA发现，在抵达结肠之前NA就被吸收或代谢，即驻扎在远端肠道的微生物无法利用膳食中的NA。为了确定微生物对肠腔NA的贡献，作者给小鼠喂食含或不含NA的饲料，并给予每种小鼠正常饮水或含抗生素水以消耗肠道微生物，有趣的是，添加抗生素后肠腔中没了NA却增加了NAM。这一发现提示可能存在一种与微生物无关的肠腔 NAM 来源，并且微生物将这种 NAM 转化为 NA。肠腔NAM的来源是什么？一种可能性是循环 NAM 进入宿主。

为了验证这一想法，作者给小鼠静脉注射2,4,5,6-²H-NAM，肠道内不仅包含NAM还包含标记的NA和NAD分子，但抗生素处理或无菌小鼠的肠腔中并不存在。这一发现说明宿主中循环NAM可以进入肠腔并被微生物用于合成NA和NAD分子。大多数组织依赖于NAD合成的补救途径，抑制NAMPT（补救途径中的限速酶）则会消耗组织中的NAD。正常情况下，脾脏和肠道中幼相似的NAD周转率，然而，作者发现NAMPT抑制剂DK866治疗会消耗脾脏中>90%的NAD，但在肠道中仅消耗50%，提示肠道微生物提供了一条从NAM到NAD的替代途径，从而能绕过补救合成途径。

之前的工作表明营养保健品烟酰胺核苷（NR）可以被细胞吸收并转化为NAD，但在肠道微生物缺乏的条件下口服NR补充剂在提高肝脏和肠道组织NAD方面效果要差很多【2】。作者对小鼠进行NR灌胃后发现循环NA增加了>100倍，NAM显示出类似的趋势，持续时间更长。由于NR到NAD或NA可以通过多种路径发生，为了加以区分，作者合成一个M+9同位素体，在酰胺基团上引入¹⁵N、¹³C和¹⁸O原子，核糖环的五个碳原子为¹³C。通过检测不同组合的标记发现NR先被肠道微生物群分解为NA，由此产生的NA再支持宿主组织中的NAD合成。

总之，这项工作描述了宿主和肠道微生物组之间在共享NAD生物合成前体方面的独特双向相互作用，因此，宿主或微生物中NAD的代谢扰动都有可能破坏NAD+稳态并影响对方的生理机能。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.11.004

制版人：十一

参考文献

1. Bieganowski, P., and Brenner, C. (2004). Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell 117, 495–502. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(04)00416-7.

2. Shats, I., Williams, J.G., Liu, J., Makarov, M.V., Wu, X., Lih, F.B., Deterding, L.J., Lim, C., Xu, X., Randall, T.A., et al. (2020). Bacteria boost mammalian host NAD metabolism by engaging the deamidated biosynthesis pathway. Cell Metab. 31, 564–579.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.02.001.