STM丨为什么抗PD-1治疗后，有的病人病情更严重？

2022-12-25 15:27:20

撰文丨我的闺蜜老红帽

肿瘤细胞转移前微环境（premetastatic niche）的形成是肿瘤转移进程中至关重要的一环，多种肿瘤来源的可溶性小分子参与其中【1，2】。当然，肿瘤微环境是如何释放这些可溶性小分子，以及具体调控机制仍就不得而知。虽然炎症可以称之为启动肿瘤来源小分子的表达和分泌的因素之一，但是调节对应过程的分子机制仍旧不甚明晰。另外，针对特定医疗干预如何影响肿瘤来源可溶性小分子释放，以及最终如何影响肿瘤细胞转移前微环境的研究基本属于空白状态。尤其值得注意的是，学界对现今已经进入临床的“免疫检查点抑制剂疗法，如何影响肿瘤来源可溶性分子以及肿瘤细胞转移前微环境”这一问题仍就不甚了解。

前人的报道指出，接受免疫检查点抑制剂疗法有可能会造成疾病超进展（hyperprogression disease，简称HPD），也就是患者接受免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病快速进展的现象。虽然衡量是否发生疾病超进展的指标多种多样，但是目前来说基本上可以特指接受PD-1免疫检查点抑制剂治疗的患者病情快速发展这一现象【3】。虽然这些患者占比在10%左右，一旦发生疾病超进展现象，则后果极为严重【4】。之前多项关于不同实体瘤的报道指出，发生疾病超进展的病人中位生存时间仅为4.6个月，而这一指标在未发生疾病超进展的病人中是7.6个月【5】。上述事实强调了探讨疾病超进展病理机制的重要性，因为深入了解后，就可以对免疫疗法的疗效进行预判。当然，目前学界对疾病超进展相关免疫细胞以及基因水平变化有一定了解【6，7，8，9】，但还远远不够。近期，来自美国杜克大学的Brent A. Hanks研究组在Science Translational Medicine上发表题为Tumor-intrinsic NLRP3-HSP70-TLR4 axis drives premetastatic niche development and hyperprogression during anti–PD-1 immunotherapy的文章，发现接受免疫检查点抑制剂干预时，肿瘤中的NLRP3-HSP70-TLR4通路参与肿瘤细胞转移前微环境建立以及疾病超进展现象的发生。

TLR4信号通路参与肺部肿瘤转移前微环境的建立，可以导致多种恶性肿瘤向肺部转移。临床结果也显示，病人TLR4功能异常与其恶性肿瘤转移相关。NLRP3炎症小体的早期研究多集中在巨噬细胞或者是树突状细胞这些髓系细胞上，并且与多种炎症性疾病相关。还有报道指出，NLRP3炎症小体与肿瘤入侵和转移相关。作者近期的工作指出，肿瘤中的PD-L1:NLRP3信号通路通过激活免疫抑制性多形核白细胞髓系来源抑制细胞（polymorphonuclear myeloid–derived suppressor cells，简称PMN-MDSCs）的招募过程，来启动CD8+T细胞活化。这一发现解释了多种肿瘤模型中，获得性免疫系统对基于PD-1抑制剂的免疫疗法具有拮抗作用的原因。基于以上研究分析，作者还发现，如果在免疫疗法干预的同时加入NLRP3炎症小体抑制剂，可以有效提升免疫疗法的效率。

作者发现，肿瘤NLRP3-HSP70信号同样可以驱动PMN-MDSCs在远端肺脏处聚集，并且，这一过程依赖于肺脏上皮细胞的TLR信号通路，从而在抗PD-1免疫疗法干预下建立肿瘤转移前微环境，进而导致疾病超进展。肺脏上皮细胞的HSP70-TLR4信号通路诱导下游的G-CSF和CXCL5释放，这些细胞因子可以将PMN-MDSCs招募至肺部。抗PD-1免疫疗法可以通过上调Nlrp3扩增水平来进一步增强上述过程活化水平。IV期黑色素瘤患者接受抗PD-1免疫疗法干预后，其肿瘤组织样本中的胞浆HSP70水平和NLRP3信号活化程度，与疾病超进展概率呈现正相关趋势。

综上所述，作者这份工作给出了一种黑色素瘤中疾病超进展的可能病理机制，这一机制也有望成为攻克黑色素瘤的干预靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abq7019

制版人：十一

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