Cancer Res | 复旦大学李大强/邵志敏合作发现三阴性乳腺癌进展和紫杉醇耐药的潜在新机制

2022-12-14 13:00:55, 顾

iNature

三阴性乳腺癌(TNBC)具有侵袭性的临床特征且缺乏有效的治疗靶点，因此是最致命的乳腺癌亚型。

2022年12月9日，复旦大学李大强及邵志敏等团队合作在Cancer Research 上在线发表题为“Protein phosphatase 1 subunit PPP1R14B stabilizes STMN1 to promote progression and paclitaxel resistance in triple-negative breast cancer”的研究论文，为了确定靶向TNBC的新方法，该研究检测了蛋白磷酸酶在TNBC进展和化疗耐药中的作用。蛋白磷酸酶1调节亚基14B (PPP1R14B)是蛋白磷酸酶1调节亚基中定义不明确的成员之一，在TNBC组织中异常上调，预示着预后不良。PPP1R14B主要通过泛素-蛋白酶体途径降解。RPS27A招募去泛素酶USP9X去泛素化并稳定PPP1R14B，导致PPP1R14B在TNBC组织中过表达。功能增益和功能丧失实验表明，PPP1R14B促进TNBC细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭和体外对紫杉醇的耐药性。PPP1R14B在体内也能诱导异种移植瘤生长、肺转移和紫杉醇耐药。

机制研究显示，PPP1R14B维持癌蛋白statthmin 1 (STMN1)的磷酸化和稳定性，STMN1是一种微管不稳定的磷酸化蛋白，依赖于PP1催化亚基α和γ参与癌症进展和紫杉醇耐药。重要的是，PPP1R14B缺失的肿瘤抑制作用可以部分通过野生型的异位表达而不是磷酸化缺失的STMN1来挽救。此外，PPP1R14B增加了STMN1介导的α-微管蛋白乙酰化、微管稳定性和细胞周期进程，导致TNBC细胞对紫杉醇耐药。总之，这些发现揭示了PPP1R14B在TNBC进展和紫杉醇耐药中的功能和机制作用，表明PPP1R14B是TNBC的潜在治疗靶点。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。与其他亚型相比，TNBC具有更高的异质性、更高的远处转移率和疾病复发率，且缺乏有效的治疗靶点。目前，TNBC患者的主要治疗方法是化疗。微管稳定剂紫杉醇是临床上批准的TNBC患者一线化疗药物。然而，由于相当多的TNBC患者产生耐药性，导致治疗失败。因此，迫切需要发现驱动TNBC进展和化疗耐药的新治疗靶点。

蛋白质磷酸酶(PPPs)由催化蛋白质底物去磷酸化的酶组成，从而平衡蛋白激酶的作用并控制各种各样的细胞功能。PPP 超家族主要包括PP1、PP2A、PP2B和PP4-PP7亚家族。其中，PP1 102和PP2A最为丰富，参与了真核生物90%的去磷酸化反应。PP1是一种保守的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，存在于异二聚体复合体中，由三种催化亚基(PP1α、PP1β/δ或105 PP1γ)中的一种或两种和可变调节亚基组成。

到目前为止，大约200个推测的调节106亚基已被鉴定，它们决定了亚细胞定位、活性、PP1和底物的特异性，因此在调节各种细胞功能中发挥着重要作用。例如，PP1调节亚基在乳腺癌和卵巢癌中起抑癌作用。PPP1R105(也称为Ki67)被认为是预测绝经后乳腺癌患者临床结果的生物标志物。此外，PPP1R15A和PPP1R15B是神经退行性疾病中有希望的药物靶点。然而，其他PP1调节亚基在人类疾病中的功能和机制作用在很大程度上仍然未知。

PP1调节抑制剂14B亚基(PPP1R14B)是PP1调节亚基的一个定义不明确的成员，广泛表达并作为PP1的有效抑制剂。来自果蝇研究的证据表明，PPP1R14B突变影响卵子激活的时间、减数分裂的完成和胚胎发生。有趣的是，在几种类型的人类癌症中观察到PPP1R14B的失调。

论文工作模式图（图源自Cancer Research ）

最近有文献表明，PPP1R14B在卵巢透明细胞癌中的表达水平明显高于良性子宫内膜异位症。癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库的生物信息学分析表明，PPP1R14B在前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜125癌中过表达，其上调与慢性淋巴细胞白血病患者的不良预后相关。然而，PPP1R14B在人类癌症中的生物学功能和分子机制在很大程度上尚不清楚。

在该项研究中，研究人员首次证实了PPP1R14B在TNBC肿瘤中上调并促进TNBC进展和紫杉醇耐。机理研究揭示核糖体蛋白S27a (RPS27A)招募去泛素酶泛素特异性132蛋白酶9X (USP9X)抑制PPP1R14B的泛素化和蛋白酶体降解，133从而导致PPP1R14B在TNBC组织中积累。此外，PPP1R14B至少部分地通过增强癌蛋白抑癌蛋白1 (STMN1)的磷酸化和稳定性，促进了TNBC的进展和紫杉醇耐药。总之，这些研究结果揭示了RPS27A/USP9X-PPP1R14B-STMN1信号轴在TNBC进展和紫杉醇耐药中的未知作用，并确定PPP1R14B为TNBC患者的潜在治疗靶点。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2709

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