Advanced Science | 山东大学纪春岩/叶静静揭示T细胞急性淋巴细胞白血病的潜在发病新机理

2022-12-14 13:00:55, 雅涵

iNature

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种预后不良的侵袭性血液恶性肿瘤，迫切需要新的治疗靶点和治疗策略。N⁶-甲基腺苷(m⁶A )是一种重要的甲基化修饰，通过调节关键基因的mRNA影响白血病的发病机制。干扰素调节因子8 (IRF8)是血液谱系定型的关键转录因子，但其在T-ALL中的作用尚不清楚。

2022年12月7日，山东大学纪春岩及叶静静共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Silencing of IRF8 Mediated by m⁶A Modification Promotes the Progression of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”的研究论文，该研究证明IRF8可以抑制T-ALL进展，T-ALL患者中IRF8的表达异常沉默，IRF8基因敲除显著加速Notch1诱导的T-ALL在体内的进展。IRF8的过表达通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号通路来抑制T-ALL细胞的增殖和侵袭。

FTO是一种m⁶A去甲基化酶，负责直接结合IRF8信使RNA(mRNA)3’非翻译区的m⁶A位点，并通过m⁶A修饰诱导mRNA降解。靶向FTO-IRF8轴被用作概念治疗的证明：恢复IRF8表达、抑制FTO的脱甲基酶活性显著缓解了白血病细胞的增殖并延长了T-ALL小鼠的存活。总之，该研究从表转录组学的角度阐明了T-ALL的发病机制，并为T-ALL的遗传机制和靶向治疗提供了新见解。

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种侵袭性血液病，起源于恶性淋巴祖细胞。标准化疗情况下仅有40-50%的成年T-ALL患者能存活5年以上。更糟糕的是，大约40%的成年T-ALL患者出现复发，导致长期总生存率低于7%。新的研究揭示了基因改变在促进T-ALL的启动和进展中的关键作用，如notch 受体1 (NOTCH1)基因的突变异常激活了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT信号通路和表观遗传改变。然而，靶向治疗(如NOTCH1和AKT抑制剂)目前尚不适用于T-ALL患者，普通的DNA去甲基化剂(如地西他滨)对T-ALL的治疗效果有限。因此，迫切需要开发有效的靶向疗法，深入研究T-ALL病理生物学背后的遗传机制。

干扰素调节因子8 (IRF8)是一种重要的血液谱系定型的重要转录因子。IRF8对于维持骨髓细胞发育不可或缺，其表达受损被认为是髓性白血病的致病因素。最近，IRF8在淋巴细胞发育和功能中的关键作用已被揭示。IRF8缺陷阻断了CD8⁺ T细胞向效应细胞的转化。此外，IRF8可作为辅助性T细胞17型细胞分化的负调节因子。然而，IRF8在淋巴恶性肿瘤发病机制中的作用和机理仍不清楚。

图1 IRF8表达沉默是T-ALL增殖和侵袭的主要原因（摘自Advanced Science ）

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰是真核信使RNA（mRNA）中最常见的表观转录组修饰。最近的研究表明，m⁶A修饰是一个动态且可逆的过程，涉及多种生物过程。在RRACH的共识基序处进行m⁶A修饰（R = G或A; H = A、C 或 U）由 m⁶A“writer”“eraser”和“reader”蛋白的平衡配位调节。”Writers“是指由甲基转移酶样3（METTL3）催化亚基以及其他辅助亚基（如甲基转移酶14（METTL14）、肾母细胞瘤1关联蛋白（WTAP）和RNA结合基序蛋白15（RBM15））形成的甲基转移酶复合物，并催化m⁶A构型。相反，“eraser”是去除m⁶A的去甲基化酶，如脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）和alkB同系物5（ALKBH5）。除了改变RNA结构外，m⁶A还可以被“reader”识别和结合，如YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白（YTHDFs）和胰岛素生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BPs），以控制翻译、稳定、拼接、折叠和运输等RNA代谢。

越来越多的证据表明，“writer”“eraser”和“reader”之间的不平衡在白血病的发生和发展中起着重要的作用。在急性髓系白血病(AML)中，METTL3增加m⁶A丰度可增强AML的细胞生长并抑制髓系分化。同时，FTO参与AML的延迟分化并诱导细胞凋亡。m⁶A调节剂的重要性和可逆性使其成为小分子抑制剂的潜在治疗靶点。如FTO的高选择性和强效催化抑制剂（FB23-2）表现出对AML发展的显著抑制，并延长了AML受体在体内的存活。然而，几乎没有关于m⁶A在T-ALL中的作用的研究。

图2 FTO通过m⁶A剂量依赖性机制抑制IRF8（摘自Advanced Science ）

该研究证明了IRF8在TALL中被沉默，IRF8的强制表达有效抑制了T-ALL细胞的增殖和侵袭，IRF8的敲除通过激活PI3K/AKT信号通路加速了Notch1诱导的T-ALL的发展。T-ALL中FTO升高可逆地减少了IRF8的m⁶A修饰，从而通过改变mRNA的稳定性降低了IRF8的表达。此外，FB23-2对FTO的抑制有效地恢复了IRF8的表达，并延长了T-ALL小鼠的生存期。总之，该研究结果揭示了IRF8在T-ALL中的抑制作用，并提供了一种靶向IRF8 mRNA的表观转录组修饰酶的新途径，作为一种有希望的替代策略来治疗T-ALL。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201724

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