Angew：银辅助金催化合成N-糖苷化合物

2022-12-11 19:22:32, SixMol

导读

近日，印度科学教育与研究院Srinivas Hotha课题组报道了一种银辅助金催化炔基糖基碳酸酯供体的活化策略，合成了一系列嘌呤/嘧啶核苷、天冬酰胺糖苷和喹啉-2-酮-N-糖苷衍生物。同时，合成的核苷经氧化-还原串联过程，可将Ribf-转化为Araf-核苷，这是其它方法难以实现的。其次，该策略还适用于以简单的方式合成2''-修饰的核苷。此外，通过合成存在于chloroviruses细胞膜中的二糖二肽单元，进一步证明了该策略的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202214167

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
糖生物学的蓬勃发展证明了广泛存在的糖缀合物在无数生物过程中的作用，包括蛋白质折叠、信号转导、受精、胚胎发生、神经元发育和细胞增殖。糖缀合物可视为附着在蛋白质上的聚糖部分（如糖蛋白），以及通过糖苷键等在糖脂中的脂质。多糖可通过O-、N-、S-或C-糖苷键连接到糖苷配基上，通常分别称为O-糖苷、N-糖苷、硫代糖苷或C-糖苷。其中，N-糖苷占据特殊位置，因为它们存在于DNA/RNA中，其中核酸碱基（嘌呤或嘧啶）通过环中的氮（ring nitrogen）被糖基化为呋喃核糖。此外，许多蛋白质通过天冬酰胺进行翻译后糖基化。除此之外，一些N-连接的糖苷可作为小分子抑制剂（Figure 1）。在过去几十年的研究中，化学家们已开发出合成O-和C-糖苷的简易糖基化策略。然而，对于N-糖苷的合成则更具挑战性，主要是由于N-亲核试剂的碱性和大多数糖基化策略中经常使用的酸性反应条件之间的复杂相容性问题。
异头1-O-酰基糖基供体的核苷化是合成嘧啶核苷最常用的方法之一，但不适用于嘌呤和天冬酰胺糖苷的合成。在进行此类核苷化时，强Lewis酸的使用通常限制了合成嘌呤N-糖苷时保护基团的选择。酰胺糖苷的合成通常通过N3、NH2或糖醛（glycals）化物的化学官能团化进行。除此之外，通过异头-OH的亲核取代来合成天冬酰胺糖苷是一项具有挑战性的工作，且很少有相关的研究。因此，天冬酰胺的直接糖苷化极具难度。虽然，已有文献报道了钯催化分子内N-芳基化反应，实现了喹啉-2-酮糖苷的合成，但反应还存在其它可能的异构体。因此，仍需开发一种更为高效且通用的N-糖苷的合成策略。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以乙炔基环己基呋喃核糖基供体1a作为模型底物，进行了相关的N-糖苷化反应的研究（Scheme 1）。1a与2a在Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf条件下反应6 h，可以76%的收率得到腺苷产物4a。1a与6a在BSTFA/Au-phoshhite（3）/AgNTf2、AgOTf条件下反应3 h，可以90%的收率得到尿苷产物7a。类似的，1a与2-羟基喹啉8a在BSTFA/Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf条件下反应1 h，可以94%的收率得到喹啉-2-酮衍生物9a，而文献中需通过钯催化分子内N-芳基化的多步反应制备。1a与10在Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf条件下反应3 h，可以75%的收率得到天冬酰胺呋喃核糖产物11a。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者选择了一些糖基受体（2a-2c，6a-6f，8a-8c），并以良好的收率合成了一系列糖基供体，包括呋喃糖苷（1b-1d，1m）、吡喃糖苷（1e-1l，1n-1o-1p）（Scheme 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。研究表明，一系列糖基供体，均可与嘌呤衍生物（2a-2c）、尿嘧啶衍生物（6a-6f）与喹啉衍生物（8a-8c）顺利反应，获得相应的N-糖苷化产物4b-4i、7b-7i和9b-9k，收率为43-93%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，一系列糖基供体，还可与天冬酰胺衍生物（10）直接进行糖苷化反应，获得相应的N-糖苷产物11b-11k，收率为64-78%（Scheme 4）。同时，当糖基供体与C2酯单元平衡时，N-糖苷化发生时具有完全的1,2-反式非对映选择性，如11c、11d、11g-11i和11k。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，糖基供体12与CbzNT(OBz)Bn（13）在Au-phoshhite（3）/AgOTf条件下反应6 h，可以65%的收率得到葡萄糖-天冬酰胺产物14。14在HF•py条件下进行硅基脱保护后，再与D-Xylp碳酸酯供体1n在Au-phoshhite（3）/AgOTf条件下反应0.5 h，可以72%的收率得到糖肽产物16（Scheme 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对2''-修饰核苷衍生物的合成进行了研究（Scheme 6）。首先，7b在NaOMe/MeOH条件下进行去酰化反应，可生成醇化合物17。17在CH2Cl2中使用氟化剂DAST处理后，可获得C-2’2-脱氧-2-氟-Araf-衍生物18a，收率为97%。同样，以Araf-衍生物1c为底物，也可获得相似的三环核苷18b。其次，17在PDC/Ac2O条件下进行氧化后，再于NaBH4/EtOH条件下进行还原，可获得D-Araf-衍生物19。19在Tf2O/pyridine条件下进行C-2’位羟基的保护，可以98%的收率得到三氟甲磺酸酯化合物20。20在n-Bu4N+F-/THF条件下反应，可以92%的收率得到C2’-脱氧-C2’-氟代胸苷21。20在n-Bu4N+N3-/THF条件下反应，可以90%的收率得到C2’-脱氧-C2’-叠氮胸苷22。此外，7b在THF/Boc2O/Et3N条件下进行N3-位的保护，可以95%的收率得到化合物23。23在NaOMe/MeOH进行皂化反应、在NaH/CH3CH2OCH2Cl/TBAI条件下进行保护、在TFA条件下进行Boc保护基的脱保护，可以三步88%的总收率得到2''-MOE保护胸苷24。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

印度科学教育与研究院Srinivas Hotha课题组报道了一种直接且通用的[Au]/[Ag]-催化N-糖苷化的策略，一系列糖基供体均可与糖基受体（如嘌呤、嘧啶、2-羟基喹啉、保护的天冬酰胺）顺利反应。同时，N-糖苷化策略是清洁以及高产的，并且在环境温度下进行。C-2位酰基单元的存在确保了相邻基团的参与，从而在糖苷化步骤中赋予1,2-反式选择性。双-Boc保护胞嘧啶的糖苷化是在不需要额外硅化试剂的情况下完成的。直接N-糖苷化还可催化合成1-氨基糖衍生物。通过合成存在于chloroviruses细胞膜中的二糖二肽单元，进一步证明了该策略的实用性。通过氧化和还原的串联过程，可直接获得C2’-修饰的核苷衍生物。此外，将Ribf-胸苷转化为Araf-胸苷，并进一步用氟化剂或叠氮化物进行SN2置换反应，可获得2’-脱氧2-氟和2-叠氮胸苷。


文献详情：

Saptashwa Chakraborty, Bijoyananda Mishra, Pratim Kumar Das, Sandip Pasari, Srinivas Hotha*. Syntheses of N-Glycosides by Silver-Assisted Gold Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2022. https://doi.org/10.1002/anie.202214167

长按或扫码左侧二维码查看原文


  • 客服电话： 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证：京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018
  • 客服电话： 400-6699-117 转 1000
  • 京ICP备07018254号
  • 电信与信息服务业务经营许可证：京ICP证110310号
  • 京公网安备1101085018

Copyright ©2007-2023 ANTPEDIA, All Rights Reserved