细胞世界也有“孟母三迁”，创新技术实现“邻居甄别” 上海科学家建立新技术揭示细胞间相互作用

近30年来，科学家利用传统的遗传示踪、组织特异性基因敲除或过表达等技术，只能针对特定细胞自身进行细胞或分子水平的操作，剖析细胞之间的相互作用颇具挑战。

周斌研究员带领团队聚焦细胞之间交流的经典信号通路——Notch信号通路，以小鼠为模型，历时十年开发邻近细胞遗传学技术，以实现在多种组织中对相邻细胞的精准定位和永久示踪。

Notch信号通路需要两个细胞之间直接的物理接触。在这个信号通路开启之后，被接触细胞的DNA会受到一个“信号蛋白”的影响而发生改变。这就为追踪细胞互作奠定了基础。

周斌研究团队在两个细胞中分别表达人工合成的Notch配体和受体蛋白后，当细胞相互接触时，受体和配体特异性结合，引起受体跨膜段的构象改变；特定的剪切酶会切断受体跨膜段和胞内段的连接，释放胞内段的人工合成遗传元件，如转录调控因子Gal4、tTA等，这些遗传元件可以进入细胞核内调控下游基因的表达。

邻近细胞遗传标记技术指示心肌细胞与内皮细胞之间的相互作用

邻近细胞遗传示踪技术追踪心脏内皮细胞向肝脏迁移

细胞间的密切接触还与各种疾病发生发展紧密相关。以肿瘤为例，在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞招募周围组织中的血管迁移至肿瘤，受到肿瘤环境影响，与正常血管相比具有显著差异。研究人员利用邻近细胞遗传学技术，直观展现了不同阶段肿瘤细胞和血管内皮细胞间的动态相互作用，并通过长时程追踪，首次发现肿瘤血管内皮细胞会迁移到肿瘤外包膜。这部分迁移到肿瘤外包膜的血管内皮细胞仍然具有典型的转移和浸润、促血管生成以及炎症反应等特征，说明细胞进入新环境后，最初环境赋予细胞的影响可能仍然存在。

邻近细胞遗传示踪技术追踪肿瘤细胞与血管内皮细胞间的动态相互作用

邻近细胞遗传学技术突破了传统示踪技术的局限，实现了邻近细胞的遗传操作，为发育生物学、干细胞生物学、免疫学和肿瘤学等众多领域研究提供了新的研究思路和强大技术支撑，具有广阔应用前景。

图：（i）小鼠胚胎中心肌细胞表达synNotch配体（绿色），内皮细胞表达synNotch受体（紫色）。（ii-iv）新生小鼠心脏中，表达synNocth配体的心肌细胞（绿色，ii），利用邻近细胞遗传标记技术捕捉实时接触心肌细胞的内皮细胞（蓝色，iii），利用邻近细胞遗传示踪技术追踪接触过心肌细胞的内皮细胞（红色，iv）

“如果把细胞比作人，科学家们以前只能研究个人的成长情况。有了这个技术，我们就可以研究‘细胞社会’里，人与人之间的关系是怎样的。”《细胞研究》总编李党生用了一个生动的比喻诠释了新技术的创新性与重要性。

中科院院士李林表示，能够实时、动态、原位地研究细胞在生物体内的情况，将让科学家们对组织再生、肿瘤、免疫等领域的认识更进一步。