绘谱导读 | 2022年11月代谢组学文献精选

2022-12-02 10:05:21, 麦特绘谱 麦特绘谱生物科技(上海)有限公司



导读目录

Nov.


1. Nature Metabolism |食物气味感知促进全身脂质利用

2. Advanced Science| 超级增强子驱动的lncRNA促进脂肪酸从头合成加速肝癌

3. Cell Metabolism | 癌细胞利用伤害性感觉神经在营养匮乏的环境下旺盛生长

4. Cell Reports Medicine | 次级胆汁酸代谢失调先于胰岛自身免疫和1型糖尿病

5. Molecular Psychiatry | 喂养微生物以应对压力:精神生物饮食影响健康成年人群的微生物稳定性和感知压力

6. Cell Host & Microbe | 饮食在肠道微生物群的关键成员中留下遗传特征

7. Cell Metabolism | 肿瘤内高钾通过Kir2.1塑造肿瘤相关的巨噬细胞

8. Cell Metabolism | 核糖体停滞是通过核糖毒性应激反应进行代谢调节的信号

9. Current Biology | 神经代谢解释全天认知疲劳工作改变对经济决策的控制



NO.1


Nature Metabolism | 食物气味感知促进全身脂质利用



食物气味是禁食期间寻找食物的重要感官线索,在禁食条件下嗅觉敏感度增加。然而,嗅觉系统是否参与代谢适应仍不清楚。本研究发现在禁食期间,食物气味刺激通过脂肪分解增加血清游离脂肪酸,表明间歇性禁食与食物气味刺激相结合可以改善血糖控制并防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗。


1. 首先发现禁食小鼠是根据嗅觉信息而不是视觉信息探索已知的最喜欢食物。接着测量了非酯化脂肪酸(NEFA)的血清水平, 发现在24小时禁食条件下食物气味刺激会进一步增加小鼠的 NEFA 水平。


2. 通过分析蛋白质和基因表达谱,发现在禁食状态下,对食物气味的感知增强了脂肪组织的脂肪分解。RNA-seq分析发现嗅觉刺激主要影响比目鱼肌、附睾白色脂肪组织eWAT 和胰腺的基因表达。脂质代谢方面,差异表达基因与脂肪和蛋白质的消化吸收和代谢通路有关。


3. 代谢笼分析表明用食物气味餐前刺激以瘦素受体相关的方式促进餐后的脂质利用。针对三羧酸循环的代谢组学分析表明,在禁食期间被气味预刺激的小鼠中,大多数代谢物在肝脏中增加,但在比目鱼肌中减少。


4. 最后研究了高脂饮食的小鼠中食物气味刺激的作用。发现在禁食期间断断续续的高脂食物的气味刺激降低了血糖水平、胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌指数。慢性食物气味刺激增加了间歇性禁食对葡萄糖代谢的益处,而不会对饮食诱导的肥胖产生额外的体重改变。



参考文献






Food odor perception promotes systemic lipid utilization. Nat Metab. 2022.


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NO.2


Advanced Science | 超级增强子驱动的lncRNA促进脂肪酸从头合成加速肝癌



超级增强子驱动肿瘤中异常的基因表达并促进肿瘤进程。然而,超级增强子相关的长非编码RNA (lncRNA)与异常代谢之间的关系尚不清楚。本研究揭示了一种新的lncRNA,它与超增强子相互作用增强脂肪酸从头合成,加剧肝细胞癌(HCC)进展,为HCC的预后预测和靶向治疗提供新的视角。


1. 通过染色质免疫共沉淀(ChIP-seq)在HCC中鉴定了一种新的超级增强子相关的lncRNA,命名为脂肪酸合成相关lncRNA (FASRL);在四种HCC细胞系中,FASRL基因上游存在一个超级增强子峰,但在正常肝组织中没有。


2. 探究FASRL表达的上游机制发现,上游刺激因子1(USF1)可以通过结合超级增强子来转录驱动FASRL的表达;在体外实验中,敲低FASRL表达显著抑制HCC细胞的增殖和迁移,并促进了细胞的凋亡;而FASRL过表达则促进HCC细胞中的增殖和迁移。在体内,敲低FASRL表达显著抑制小鼠的HCC进展。


3. 机制上, FASRL与脂肪酸合成限速酶——乙酰辅酶A羧化酶1 (ACACA)结合,并抑制其磷酸化来增强ACACA的酶活性,加速肿瘤细胞脂肪酸从头合成,促进脂滴积累,进而加速肝细胞癌进程;而FASRL敲低则抑制体外和体内HCC中的脂质积累。


4. FASRL、USF1、ACACA在HCC中均显著增加,其高表达与HCC患者的不良预后相关;FASRL有待成为HCC新的预后标志物和治疗靶点。



参考文献






Upregulation of Superenhancer-driven LncRNA FASRL by USF1 Promotes De Novo Fatty Acid Biosynthesis to Exacerbate Hepatocellular Carcinoma. Advanced Science. 2022.


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NO.3


Cell Metabolism | 癌细胞利用伤害性感觉神经在营养匮乏的环境下旺盛生长



营养饥饿疗法在多种癌症中引发强烈的抗肿瘤作用,但当前越来越多的证据表明癌细胞利用肿瘤微环境(TME)在营养匮乏的条件中依然可以存活,潜在机制尚未清晰。本研究针对具有低糖TME特征的口腔鳞状细胞癌(OSCC),分析揭示了癌细胞可以利用伤害感受性神经产生的神经源肽在营养匮乏的环境中旺盛生长。


1. 临床OSCC组织样本的基因组学与相关体外实验发现OSCC具有高密度的伤害性感觉神经,且以TME依赖的方式调控肿瘤的生长。与高糖环境相比,伤害性感觉神经在低糖环境中更能促进癌细胞生长,并通过神经源性降钙素基因相关肽(CGRP)介导,潜在机制依赖于自噬流量的增加。


2. 通过体外筛选、共培养模型及CGRP敲除/过表达小鼠模型发现,CGRP可以激活肿瘤细胞内Rap1以阻碍Raptor-mTOR间相互作用,促进肿瘤细胞在乏糖环境下存活。转录组测序、体外共培养模型及小鼠单侧舌移植瘤模型验证结果显示,癌细胞在低糖环境下会上调神经生长因子(NGF),进一步促进伤害性感觉神经合成并产生CGRP。


3. 抗糖酵解治疗(2-DG、氯尼达明)和抗血管生成治疗(安罗替尼、贝伐珠单抗)两类肿瘤饥饿疗法都能显著增强肿癌细胞-伤害性感觉神经间的交互作用,而治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂可以破坏这种相互作用,增强营养饥饿疗法的抗肿瘤功效。



参考文献






Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies. Cell Metabolism. 2022.


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NO.4


Cell Reports Medicine | 次级胆汁酸代谢失调先于胰岛自身免疫和1型糖尿病



肠道微生物群在调节胆汁酸(BA)代谢中至关重要,然而尚缺乏关于1型糖尿病(T1D)进展期间BA调节的理解。本研究揭示生命早期BA代谢失调可能是导致胰岛自身免疫和T1D风险和发病的重要因素。


1. BA代谢组学与肠道微生物测序结果发现与CTR组相比,P2Ab组(多个胰岛自身免疫抗体AAb)和P1Ab组(单个AAb)与BA代谢途径相关的菌群丰度发生了明显的改变;在18和24个月龄时,P2Ab组部分菌株丰度较其他两组显著降低,表明肠道微生物组和胆汁酸代谢的改变与胰岛自身免疫的进展有关


2. 构建包括12种菌株及其BA反应的模型,发现在6月龄和12月龄时,P2Ab组与P1Ab组的总BA反应丰度显著降低,且P2Ab组开始产生AAb,促进次级BA生成的相关酶的表达降低,次级BA水平明显减少。


3. BA的靶向代谢组测定结果显示,在6月龄时,P2Ab组粪便中的结合型次级BA(包括THDCA,TUDCA,UDCA,GUDCA,GDHCA)的水平降低,且在粪便和血清样本中,P2Ab组UDCA/LCA比值下降,即在进展为胰岛自身免疫的过程中存在次级BA水平降低


4. 相关性分析揭示P2Ab研究组中迟缓埃格特菌(Eggertella lenta)与TLCA和GLCA的粪便浓度相关。Eggertella lenta的羟基类固醇脱氢酶能够使用牛磺酸和糖结合的BAs作为底物,但它作用自身免疫机制仍有待阐明。



参考文献






Dysregulation of secondary bile acid metabolism precedes islet autoimmunity and type 1 diabetes. Cell Reports Medicine. 2022.


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NO.5


Molecular Psychiatry | 喂养微生物以应对压力:精神生物饮食影响健康成年人群的微生物稳定性和感知压力



肠道菌群参与大脑过程、心理健康和认知功能,操纵菌群能为大脑功能带来益处,而饮食能改变菌群组成和功能。当前研究将重点放在单一食物的影响,忽视了人们实际的饮食习惯及膳食间的潜在协同效应。本研究通过整体饮食的心理生物学方法,调查了菌群改变、对压力的反应及健康人群情绪变化情况。


1. 比较健康人群饮食干预的前后结果,发现全饮食干预组整体感知压力下降更明显。回归分析进一步显示出,饮食干预组的饮食依从性评分高,感知压力度量(PSS)评分下降越明显,对压力的反应更小。


2. 健康调查显示,饮食干预后,排便习惯及其对生活的干扰减少,粪便向正常粪便类型转变。粪便全基因组测序结果表明,微生物的α-、β-多样性并未受到影响;事后检验的混合线性模型分析表明,7种微生物和饮食干预密切现关。微生物整体波动性和PSS变化显著正相关。


3. 代谢组学检测结果显示粪便、血液和尿液中分别有40种脂质、13种代谢物以及2种酸类物质在饮食干预组中出现统计学意义


4. 两组的总体睡眠都有所改善;其中饮食干预组主管睡眠质量改善情况更显著,而未干预组睡眠持续时间更长。



参考文献






Feed your microbes to deal with stress: a psychobiotic diet impacts microbial stability and perceived stress in a healthy adult population. Molecular Psychiatry. 2022.


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NO.6


Cell Host & Microbe | 饮食在肠道微生物群的关键成员中留下遗传特征



肠道菌的多样性受到药物、饮食和炎症等因素的干扰,从而改变代谢功能,影响宿主健康状态。然而物种的潜在进化动态仍未被探索。本研究综合多组学分析,将代谢组学和微生物群分析与多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicronB. theta)突变谱相结合,表明种内突变多样性是个体之间饮食差异的强大生物标志物。


1. 小鼠在正常饮食和西式饮食下,B. theta迅速定植到肠道并积累饮食特异性有益突变;饮食交替使标志物发生波动。进一步测序结果表明,不同饮食使B. theta发生适应性突变。波动的饮食有利于维持种内多态性。


2. 代谢组分析显示出和突变之间的强相关性;分层全对均关联测试也表明细菌进化受到肠道代谢物环境的强烈影响。本研究进一步证实饮食能在B. theta中留下遗传特征并提供生物标志物指示个体间饮食差异。


3. 全基因组测序结合统计分析结果显示,饮食的变化可以导致代谢环境的快速变化;相比于菌群组成,突变随饮食的波动更紧密。



参考文献






Diet leaves a genetic signature in a keystone member of the gut microbiota. Cell Host & Microbe. 2022.


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NO.7


Cell Metabolism | 肿瘤内高钾通过Kir2.1塑造肿瘤相关的巨噬细胞



肿瘤微环境(TME)是一个独特的生态环境,它受所有瘤内细胞信号的干扰,瘤内高钾(K+)已显示出对T细胞的免疫增强作用。但是作为一个与局部坏死相关的泛癌症特征,这种离子干扰对先天免疫的影响尚不清楚。本文同时在小鼠模型和人类样本中,进行转录组、代谢组等研究,证明肿瘤内高K+通过靶向内向整流钾通道Kir2.1,调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的功能极化,从而抑制其抗肿瘤能力。


1. 利用多种小鼠肿瘤模型以及人临床肿瘤样本,发现肿瘤内高K+对TAM抗肿瘤极化的抑制作用。结合RNA-seq和膜片钳技术、流式细胞仪和单细胞分析,揭示了 Kir2.1巨噬细胞条件性敲除可以全局性重塑TME中免疫细胞的抗肿瘤功能。


2. 代谢组学研究发现Kir2.1敲除可以使得TAM从氧化磷酸化为优势转化为糖酵解模式,功能代谢分析揭示了Kir2.1在TAM的代谢偏好性中发挥重要作用,Kir2.1维持的巨噬细胞膜电势对于电化学依赖的谷氨酰胺转运体SNAT2的功能至关重要。


3. 结合TAM Kir2.1的表达水平与结直肠癌患者临床结果发现Kir2.1与肿瘤预后的关联性,通过单细胞数据分析得出的Kir2.1 high TAM的特征基因也可以区分TCGA泛癌患者的生存期。


4. 使用Kir2.1的选择性抑制剂ML133来评估药理学靶向Kir2.1的治疗潜力,发现ML133在小鼠移植肿瘤和结直肠癌患者来源的类器官中均显示出重编程TAM的巨大潜力,并可以抑制了小鼠和人源肿瘤的生长。



参考文献






Tumor-associated macrophages are shaped by intratumoral high potassium via Kir2.1. Cell Metabolism. 2022.


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NO.8


Cell Metabolism | 核糖体停滞是通过核糖毒性应激反应进行代谢调节的信号



翻译的损伤可导致核糖体的碰撞,促进多个核糖体应力监测通路的激活。其中包括核毒性应激反应(RSR),MAP3K-ZAKα的核糖体感应导致p38和JNK激酶的激活。但关于核糖体损伤和下游RSR信号通路的生理影响仍然还不清楚。本研究建立氨基酸剥夺和营养饥饿模型,发现核糖体的停滞足以激活ZAKα,强调受损的核糖体作为代谢信号,并证明RSR信号在代谢调节中的作用。


1. 首先研究者对人类U2OS和HeLa细胞在厄尔平衡盐溶液(EBSS)进行饥饿培养,发现p38和JNK显著激活,而这些作用在相应的ZAK敲除细胞中被消除,证实RSR是由饥饿诱导的核糖体停滞激活的。并分析饥饿培养后mTOR底物S6激酶和4EBP1的磷酸化状态,发现ZAKα在代谢应激反应中调节AMPK和mTOR活性。


2. 对缺乏ZAK的模型生物进行饥饿反应研究,线虫与WT N2菌株相比,缺乏RSR组分zk-1和pmk-1在饥饿培养基中存活的时间更短。线虫中激酶之间的互作关系与在人类细胞中观察到的类似。


3. 对小鼠进行亮氨酸饥饿培养, 通过qPCR、ELISA、切片染色、激素和血糖调控等分析发现RSR信号在小鼠肝脏特异性和全身代谢适应氨基酸饥饿中都有作用,且RSR信号的遗传消融与ZAK−/−雄性小鼠的瘦表型相关,其特征是增加脂质周转和减少脂肪沉积。


4. 进一步证实在细胞饥饿和氨基酸缺乏的情况下,停滞的核糖体和在较小程度上碰撞的核糖体构成了激活ZAKa的潜在代谢信号。



参考文献






Ribosome stalling is a signal for metabolic regulation by the ribotoxic stress response. Cell Metabolism. 2022.


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NO.9


Current Biology | 神经代谢解释全天认知疲劳工作改变对经济决策的控制



需要控制自动程序(认知控制)的行为活动通常会让人感到费力,并导致认知疲劳。认知疲劳被认为是认知控制的膨胀成本,被更多冲动的决定客观化。然而,关于这种控制成本膨胀的根源争论很大。本研究从神经代谢的角度发现认知疲劳产生的机制可能与大脑代谢改变有关。


1. 研究人员让认知任务简单组(n=16)和困难组(n=24)志愿者在6.25 小时内执行两个认知控制任务从而诱发认知疲劳,接着要求做出小奖励/低成本(LC)或大奖励/高成本(HC)模式经济决策。发现高难度的认知任务会引发认知疲劳,因而在决策行为中更倾向于有短期回报(LC)的选择。


2. 为探索背后的生物学机制,研究者利用磁共振对脑中lPFC与初级视觉皮层(V1)的丙氨酸,抗坏血酸,天冬氨酸,肌酸,磷酸胆碱,磷酸肌酸,葡萄糖,谷氨酰胺,谷氨酸,谷胱甘肽,肌醇等代谢物浓度进行了检测。结果显示谷氨酸是唯一显示出三方交互作用(认知任务组、大脑区域、执行任务时长)的代谢物。在困难认知任务组参与者的大脑lPFC区中,谷氨酸浓度以及谷氨酸和谷氨酰胺总量(Glx)的表观扩散系数水平更高。


3. 最后研究人员发现认知疲劳时决策倾向于LC的程度与谷氨酸浓度和Glx扩散增加均存在正相关性,但仅有Glx扩散增加具有显著的统计学差异,这表明参与者在认知疲劳状态下独宠LC选项与谷氨酸的积累有关。


参考文献






A neuro-metabolic account of why daylong cognitive work alters the control of economic decisions. Curr Biol. 2022.


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END


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