STM | 血管周细胞的鞘氨醇-1-磷酸信号通路参与慢性肾病发展

2022-11-30 14:16:58, 我的闺蜜老红帽

撰文丨我的闺蜜老红帽

目前，超过百分之十的人口都有可能罹患慢性肾病（chronic kidney disease，简称CKD）【1，2，3】。虽然在现今医学界，慢性肾病仍旧处于无解状态，但是仍有部分手段可以有效缓解末期肾病的发展。通过大规模随机临床研究发现，有两类药物可以减缓肾病进程，一类是II型葡萄糖酸钠共转运因子（sodium-glucose cotransporter 2，简称SGLT2）抑制剂，一类是盐皮质激素拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists，简称MRAs）。当然了，如果可以靶向最为基础的病理过程，比如炎症和纤维化，则有可能从根本上逆转肾病进程。

白细胞、内皮细胞、上皮细胞以及血管周细胞均参与肾脏炎症和纤维化【4】。而血管周细胞最受关注的原因有如下几点：一是血管周细胞是成疤肌成纤维细胞的主要来源；二是血管周细胞在抗原递呈过程中具有免疫监视的作用；三是在肾脏损伤时，血管周细胞可以通过分泌炎性细胞因子和趋化因子来招募免疫细胞；最后，血管周细胞解离参与肾脏微循环的萎缩和丧失，这也是慢性肾病的标志之一。

鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine 1-phosphate，简称S1P）是一类多能性鞘磷脂代谢产物。释放出胞外后，可以作为G蛋白偶联受体的配基，调控多种生化过程，比如细胞迁移、细胞骨架变化以及细胞生存增殖。鞘氨醇-1-磷酸作为肾病可做肾病靶点的猜测，主要来源于I型鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂Fingolimod被批准用来治疗复发-缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis）【5】。Fingolimod首先可以激活I型鞘氨醇-1-磷酸受体并诱导其下调，从而可以抑制淋巴细胞从淋巴结游出。通过这种方式来有效降低循环系统以及炎症病灶处的免疫细胞水平【6，7】。尽管机制合理，Fingolimod仍旧失败在III期临床。这也驱使学界寻找更为安全有效的鞘氨醇-1-磷酸信号通路激动剂，用以缓解肾脏疾病。

2022年，来自美国弗吉尼亚大学的Mark D. Okusa 研究组在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE上发表题为Sphingosine 1-phosphate signaling in perivascular cells enhances inflammation and fibrosis in the kidney的文章，深入研究鞘氨醇-1-磷酸信号通路并试图寻找更为安全有效治疗肾病的药物靶点。

作者团队之前的工作发现敲除小鼠Sphk2可以有效抑制纤维化。为了进一步确定Sphk2发挥作用的细胞类型，作者在体内和体外构建了多种细胞敲除Sphk2的体系，并发现在肾脏血管周细胞中特异性敲除Sphk2，可以有效缓解肾脏纤维化症状。

为了确定参与上述现象中鞘氨醇-1-磷酸的受体，作者首先检测各受体在肾脏血管周细胞的表达量。作者发现S1P1，S1P2和S1P3均有表达。特异性抑制S1P1可以有效降低脂多糖诱导道炎性因子表达，而抑制S1P2和S1P3并没有这种效果。接下来，作者建立了血管周细胞特异性敲除S1P1受体的小鼠。在小鼠肾脏损伤模型中，这种小鼠和之前提到的Sphk2敲除小鼠在缓解肾脏纤维化方面响应基本类似。

最后，作者确定了小鼠肾脏血管周细胞中表达有S1P转运因子Spns2。并且，降低Spns2的水平，可以显著降低S1P在细胞培养上清中的含量。这说明Spns2参与了S1P向胞外运输。作者还检测了Spns2的抑制剂SLF1081851与fingolimod的临床效果差异。作者确定，SLF1081851 效果优于fingolimod，因为其对肾脏纤维化和炎症二者都起到缓解作用。

综上所述，作者确定了在肾脏纤维化进程中，血管周细胞的鞘氨醇-1-磷酸信号通路起到了关键性作用。它通过其转运因子Spns2进入胞外，从而促进炎性因子和趋化因子的表达。Spns2抑制剂可以抑制鞘氨醇-1-磷酸进入胞外，从而有效抑制肾脏炎症和纤维化。这份工作显示Spns2很可能是慢性肾病治疗的新靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abj2681

制版人：十一

参考文献

1. N. R. Hill, S. T. Fatoba, J. L. Oke, J. A. Hirst, C. A. O’Callaghan, D. S. Lasserson, F. D. R. Hobbs, Global prevalence of chronic kidney disease—A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE 11, e0158765 (2016).

2. A. C. Webster, E. V. Nagler, R. L. Morton, P. Masson, Chronic kidney disease. Lancet 389, 1238–1252 (2017).

3. K. U. Eckardt, J. Coresh, O. Devuyst, R. J. Johnson, A. Kottgen, A. S. Levey, A. Levin, Evolving importance of kidney disease: From subspecialty to global health burden. Lancet 382, 158–169 (2013).

4. J. S. Duffield, Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J. Clin. Invest. 124, 2299–2306 (2014).

5. V. Brinkmann, A. Billich, T. Baumruker, P. Heining,
R. Schmouder, G. Francis, S. Aradhye, P. Burtin, Fingolimod (FTY720): Discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis. Nat. Rev. Drug Discov. 9, 883–897 (2010).

6. M. S. Delbridge, B. M. Shrestha, A. T. Raftery, A. M. El Nahas, J. Haylor, FTY720 reduces extracellular matrix expansion associated with ischemia-reperfusion induced injury. Transplant. Proc. 39, 2992–2996 (2007).

7. S. Thangada, L. H. Shapiro, C. Silva, H. Yamase, T. Hla, F. A. Ferrer, Treatment
with the immunomodulator FTY720 (fingolimod) significantly reduces renal inflammation in murine unilateral ureteral obstruction. J. Urol. 191, 1508–1516 (2014).