粒度分布测定方法探索

2022-11-30 11:00:39, 无名整理

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药品研发过程中，原料药的粒度对于产品的溶解性、溶出速率和混合均匀性都有着至关重要的作用，需要对原料药的粒度做系统的研究。有时，处方占比较大的辅料同样起到关键性作用，需要进行单独的粒度研究。今日一起探索一下粒度测定的奥妙之处。

1、基本概念

• 什么叫做颗粒？

基本上，颗粒包括分散在空气或者乳液中的液滴，分散空气或者液体介质中的固体，以及在液体介质中的气泡。聚体态的颗粒通常被认为是一个单个颗粒，除非它们分散开。

通常我们看到的颗粒形状各不相同

• 那么这些颗粒的粒度是多少呢？

很多技术采用等效球或者等效圆的直径来表征粒度，因为对于圆球或者圆来说它们的直径可以用一个明确的数值来表征，从而大大方便了结果的表征。

•这也是为什么很多方法采用球形标准样品来验证仪器的原因。

所有的颗粒测量方法都是测量颗粒的某种特性，然后在这个测量参数的基础上给出相对应的等效球径（或者是圆的直径）

2、常见的粒度测定方法及对比

（1）统计方法－代表性强, 动态范围宽

①筛分方法 38微米--
②沉降方法 0.01-300微米
③电阻法 0.01-250微米
④光学方法 0.001-3500微米

（2）非统计方法－分辨率高，代表性差, 动态范围窄

图象分析方法

①光学显微镜
②电子显微镜
③动态图象分析

（3）颗粒表征随时间变化的发展

(4)常见的几种粒度测定方法的优缺点对比

目前药品研发/生产企业大部分选择激光衍射法粒度仪进行粒度的测定，所以，我们重点探索一下激光粒度测定仪的粒度测定。

3、激光衍射法粒度仪基本原理

（1）激光衍射法如何工作？

颗粒的衍射角度取决于颗粒粒度大小

大颗粒衍射角度小，光强高
小颗粒衍射角度宽，光强弱

（2）激光衍射法基本原理

不同大小的粒子所衍射的光落在不同的位置, 位置信息反应出颗粒大。小同大小的粒子所衍射的光落在相同的位置, 叠加的光强度反应颗粒所占的百分比多。少

大颗粒的衍射光强对角度有比较强的依赖性，但随着粒径的减小，其衍射光对角度的依赖性明显降低，而几百纳米以下的颗粒的衍射光几乎分布在所有的角度！

激光衍射法所测试的是什么呢？

－激光衍射法测量的是一组颗粒的衍射光在不同角度下的强度分布。

简单来，说在测试过程中，所有经过激光束的颗粒都会对光强分布产生贡献，分布在不同角度下的检测器会接收到光强信号，记录下光强的分布，并最终用于粒径分布的计算。

而这种光散射的行为通常通过Lorenz-Mie理论来解释:

散射模型：FRAUNHOFER 近似理论

基础假设：假设所有颗粒都是盘状，假设体系都是两相的体，折射率的差异比较，颗粒都是不透明，入射光的波长远远小于颗粒大，散射光的角度很。小 “该理论的优点是相对简单，运算简单快。

散射模型: MIE 氏理论

建立光和物质之间的相互作用模型：假设颗粒是圆的，假设是两相体系，对所有波长和所有大小的颗粒都正确，预计了粒度与散射光强之间的依赖关系，预计了小颗粒所产生的二级散射被检测到。

（3）如何得到粒度分布结果？

激光衍射法测量的一组未知粒度的颗粒在不同角度下的衍射光强的分布，但是Lorenz-Mie氏理论是用来推算一组已知尺寸的颗粒的散射光强度的分布。

根据测得的未知粒度分布的颗粒在一定角度范围内的衍射光强的分布，使用衍射模型，通过数学反演的方法，最后给出结果。

小结：

我们实际测量的是颗粒在不同角度下衍射光强的分。然后通过数学反演的方法来计算理论的光强分布，并与实际分布图做比。较

（4）结果表达

Lorenz-Mie氏理论用于计算已知体积的球形颗粒的衍射光强分布，因此，基于该理论的激光衍射法所给出的是体积等效球。

此激光衍射法所给出的是等效球直径的体积分。激光衍射法可以给出颗粒粒度的分布，但通常我们会用主要的特征统计值来描述粒度分布，比如平均粒径(mean)，中值(D(0.5))，以及峰值(Mode。对于激光衍射法，因为颗粒的分布是基于体积分布而不是个数分布的，因此我们需要用重均分布来表达平均结果。

通常我们采用两种最重要的平均值：

D(4,3)– 体积平均值

D(3,2)– 表面积平均值.

我们还会看到其他的特征值，比如 D[v,0.1]、 D[v,0.5] 、 D[v,0.9]

－－分别指分布累积到一定百分比处的粒径值

－－V 代表体积分布

4、粒度分布测定方法的开

（1）如何选择分散方法，干法还是湿法？

首先考虑是否有适当的介质分散样品

①溶解性：样品在该溶剂中是否可溶，不溶还是微溶
②反应：样品与介质是否会发生反应？介质是否会腐蚀仪器？
③悬浮性：样品是否可以比较好的悬浮在介质中
④分散剂的性质：粘度/纯度/折光率/透明度

（2）选择干法的理由

①颗粒可以很容易的分散而不被打碎
②如果想看到团聚状态下的颗粒，如造粒后的粒径
③样品可以悬浮在空气流中
④特殊性质的样品，如磁性材料

建议在样品测试之前用显微镜观察样品形状,考察样品是否易碎。

（3）影响干法分散的因素

颗粒之间的粘附力依赖于粒径的大小，粒径越小分散越困难，特别是当颗粒小于5微米以下时，而对于干法分散，只能借助于物理分散力来分散样品。
①样品被加速到高速状态下产生的剪切力可以分散样品
②颗粒之间的相互碰撞可以分散样品
③颗粒与进样器管壁以及池壁碰撞可以分散样品
④不同的分散气流压力也可以分散样品

所有干法进样器的结构都类似于气流磨的设计。与湿法分散相比，干法分散不易控制，您能控制的只有进样气压和粉末流动速度。干法分散往往是实现颗粒分散与防止颗粒破碎之间的一种折衷方案。不过干法测量更快捷，适合测量大量的大颗粒样品。干法测量通常也不需要在分散介质上花费太大精力干法是在样品分散和样品破碎之间的竞争！

要实现成功的干法测量需要的条件：①选择最佳的分散气压，这样颗粒既能避免发生团聚，又避免颗粒被高压破碎②优化进样速度，保持连续稳定的样品流动(过高的流动速度将降低进样装置的分散效率)③您还需要防止样品盘上遗留的粉末颗粒导致测量取样不充分。

在制药行业，对于药品的测试，这是一个非常普遍的现象，特别是对于那些针状的样品，很容易被打碎。出现的现象为：随着压力增大粒径一直减小，干法比湿法的结果要小。解决方法：降低测量压力或者用湿法测量。

（4）选择湿法的理由

①材料有一定的危险性，如有毒，易暴等等
②样品颗粒很大—特别是密度很大
③样品非常粘
④样品非常细(比如小于1微米)—当颗粒越小，团聚力越大，颗粒总是倾向于团聚在一起
⑤样品颗粒易碎

可以考察测试的重复性！湿法测试时可以循环测样，可以考察同一样品测试的重复性！

样品可以分散到原始粒径、可以稀释样品-如浆料、如果在生产和使用时是湿粉状态这三种情况，最好用湿法测试！

（5）影响湿法分散体系的因素

①分散介质

选择分散介质的标准为：可以浸润样品、与样品没有反应（包括不会促使样品团聚）、无毒-不要用苯-废液处理容易、经济性-便宜、透明并且连续、能够溶解所加入的添加剂/分散剂。

②添加剂/分散剂

分散剂会直接影响分散体系的稳定性。当颗粒粒径越小，颗粒之间的团聚力越大，特别当粒径小于5微米时，此时样品分散体系的稳定性非常重要；Zeta电位可以用来监测分散体系的稳定性；当加超声分散样品时，会增加样品之间相互碰撞的几率；如果颗粒之间没有足够的排斥力，样品碰撞后会团聚在一起；当分散体系的Zeta电位绝对值大于30mv时，分散体系处于稳定状态；而Zeta电位可以通过不同的添加剂及其浓度来改变。

③分散作用力，如超声/搅拌

选择超声条件的标准为：当颗粒的粒径越小时，越可能需要借助外力来使颗粒分散到原始状态；超声是一个很好的分散手段，但超声也有将颗粒打碎的可能性，所以应该合理控制超声的强度和时间；用显微镜去观察颗粒的状态是一个很好的辅助手段！

选择搅拌速度的选标准为：使样品均匀、连续的进入样品池被测量；不应有大颗粒沉淀，造成测量误差，特别是对颗粒度比较大或比重比较大的颗粒；不应产生较强的剪切力而破坏样品体系，如对于一些乳液样品，应采用尽可能低的泵速；对于一些比重比较大的样品，可以做泵速滴定，看结果随泵速的变化趋势。当在适当的泵速条件下，结果应该表现出很好的重复性。

注意：如果加有表面活性剂，提高泵速可能导致较多气泡产生。在这种情况下，要合理控制表面活性剂的量。