Immunity观点 | 调控性T细胞作为代谢感应器

2022-11-26 14:44:28, 一只鱼


撰文 | 一只鱼

十九世纪时,生理学家Claude Bernard写道“只有内部环境的稳定,才有自由和独立的存在”,后来,生命系统应对各种各样的外部环境的变化依然能够维持自身稳定的特性被命名为“内稳态”。对于多细胞生物而言,能量管理代谢和保护自身不受外来入侵免疫功能是根本的生存需求,二者可能通过共同的稳态机制进化,同时也代表了生命体在两种相反的力量之间的权衡:即储存能量的需要和消耗能量的免疫防御。

很久以前人们就发现,传染性疾病与短暂的高血糖症相关,此外,人们在发现阿司匹林的抗炎症效果的许多年前就已经发现它可以改善胰岛素敏感性,后来,越来越多的研究逐渐开始关注代谢状态和免疫反应之间的联系。

近日,来自意大利那不勒斯腓特烈二世大学的Giuseppe Matarese等人在Immunity上发表题为Regulatory T cells as metabolic sensors的观点文章,总结了FoxP3+CD4+CD25+调控性T细胞作为代谢感应器的独特生物学特性,可以作为代谢中心接受局部或系统的代谢信号,根据机体的需要调节自身的细胞内代谢状态和抗炎症功能,调控机体的免疫耐受能力,这也使得通过靶向调节性T细胞来恢复自身内稳态的策略可能成为未来治疗自身免疫病和代谢疾病的潜在靶点


免疫代谢调控环路的简化模型包含感应器、控制器和效应器,感应器负责检测代谢状态,控制器负责判断这种状态与正常状态的差异,从而影响效应器,效应器直接调控免疫状态。早在七十年代,人们就已经发现CD4+ T细胞作为促炎症反应的控制器,而直到最近几十年,人们才发现具有免疫抑制功能的CD4+CD25+FoxP3+调控性TTreg细胞

Treg细胞依赖一种不同的胞内代谢状态来促进增殖和功能

为了能在感染时执行防御功能,免疫细胞需要采用合成代谢消耗能量来合成新的细胞组分、促进细胞分裂或者获得特化功能。细胞内mTOR的诱导是巨噬细胞、树突细胞和淋巴细胞激活的共同特点。CD4+CD25-FoxP3-常规T细胞Tconv)是静息态的,需要通过T细胞受体(TCR)激活来完成mTOR驱动的代谢重塑,增强糖酵解、谷氨酰胺分解、线粒体呼吸来满足能量需求的增加。而人类自然Treg细胞的代谢状态显著不同,表现为强烈的mTOR通路和糖酵解激活、更高的胞内ATP水平和增殖潜力

已有研究表明Treg细胞功能依赖于胆固醇和脂质代谢,在人类自然Treg细胞中,关键抑制分子的上调,如CTLA-4和ICOS,都依赖于有效的脂肪酸合成活性,此外,氧化代谢也在自然和诱导Treg细胞功能上起着关键作用。许多研究表明,Treg细胞功能是由抗生长细胞内信号控制的,如AMPK,它可以感知能量不足,拮抗mTOR。持续的AMPK激活与葡萄糖转运蛋白GLUT1的低表达和脂肪酸氧化的参与相关,以维持人类和小鼠Treg细胞的存活和抑制功能。细胞增殖和有氧糖酵解的另一个关键激活因子,丝氨酸-苏氨酸激酶 AKT 磷脂酰肌醇-3-OH 激酶 (PI3K) 通路的减弱对于促进和保持人和小鼠 Treg 细胞的稳定性也很重要。

Treg细胞增殖可能依赖于合成代谢增长和mTOR和糖酵解的激活,这一点与Tconv细胞类似,但是与之不同的是,Treg细胞的高合成代谢状态使得它们具有如下特征:(1)其稳态扩增可能严格依赖于营养物质可及性的生理波动;(2)其免疫抑制功能可能与细胞内低营养状态信号相关,如AKT-PI3K-mTOR减弱,和AMPK、FoxO、自噬和脂质代谢激活

Treg细胞响应细胞内代谢信号

Treg细胞对于系统性代谢信号具有独特的敏感性

大多数生命体的生理和行为是由生物节律内在调控的,例如饮食-饥饿循环影响许多因素和信号通路的波动。外周血中有许多刺激合成代谢增加的分子,如胰岛素、胰岛素类似生长因子、瘦素等,也有许多诱导分解代谢的分子,如糖皮质激素、胃饥饿素、sirtuins等。机体的能量状态不仅会被下丘脑感知,也会被免疫细胞感知。

Tconv细胞通过促进增殖和产生细胞因子来响应胰岛素,而高胰岛素水平会抑制Treg细胞的免疫抑制功能。瘦素也可以促进Tconv细胞代谢激活和促炎症功能,但是会抑制Treg细胞功能和存活。胃饥饿素可以抑制Tconv细胞增殖和产生细胞因子,但是可以诱导Treg细胞,并促进其抗炎症活性。糖皮质激素可以抑制Tconv细胞功能,但是促进Treg细胞存活、成熟和分化。此外,Sirtuin3也可以促进Treg细胞功能。

Treg细胞感知能量的能力可以被临床上利用,例如一种降血糖药物,二甲双胍,可以降低瘦素含量和Tconv细胞反应,增加Treg细胞,改善多发性硬化症和代谢症状的患者。卡路里限制也可以通过调控Treg细胞增殖来影响炎症反应。

因此,与饮食-饥饿循环相关的生理节律可以调控Treg细胞稳态,并且在细胞外水平上,低能量状态的指标,如低胰岛素和瘦素、高胃饥饿素和糖皮质激素,可能可以促进Treg细胞的抗炎症活性,影响机体在能量缺乏状态下的生存

在关键代谢组织中Treg细胞迅速感知能量

除了在血液中循环之外,Treg细胞也可以定居在组织中调控代谢,它们可以迅速感知营养物质波动,在旁分泌和内分泌水平上响应代谢变化并调控免疫反应

在小肠固有层中有一群表型和功能不同的Treg细胞亚群,它们主要是由组织微环境诱导产生的。糖酵解抑制和氧化磷酸化使得其可以在消化道中低葡萄糖高乳酸环境中生存,并且肠道定居的Treg细胞还可以感知并被肠道微生物调控,肠道微生物发酵的产物,如短链脂肪酸,特别是丁酸盐和丙酸盐,促进Treg细胞的产生和功能。此外,肠道定居的Treg细胞还可以迅速感知局部产生的激素,如胰高血糖素样肽(GLP-1),GLP-1可以抑制Tconv细胞增殖,维持Treg细胞数目。在接收代谢信号之后,Treg细胞可以和其他宿主细胞互作,调控葡萄糖稳态和炎症反应。

脂肪组织(AT)也在代谢稳态调控中起着关键作用,AT定居的Treg细胞可以有效摄入长链脂肪酸,并通过脂滴存储脂质。FoxP3活性可以维持脂肪酸氧化,为细胞内代谢提供能量,保护Treg细胞不受长链脂肪酸诱导的细胞死亡。在AT定居的Treg细胞中,PPAR-γ与FoxP3协同控制其独特的转录程序,调控抗炎症反应。

Treg细胞在不同代谢组织中的功能

结语

在进化层面上来说,代谢活性和免疫功能的协调可能是有益的,因为激活炎症反应需要消耗能量,但可能对机体生存也是必需的,因此需要系统性资源的再分配。

本文描述了Treg细胞的三种主要特征,使得它们可以感知内在代谢环境控制免疫状态:(1)高合成代谢状态;(2)在关键的代谢组织中大量存在;(3)在淋巴器官与非淋巴部位之间的驻留和再循环

Treg细胞可能在生命周期不同阶段通过利用不同的代谢通路(如糖酵解和脂质氧化)来控制不同的活性。虽然mTOR依赖的糖酵解-脂质合成似乎是对于Treg细胞发育、增殖和迁移所必需的,但脂质氧化代谢对于其免疫抑制功能也是必需的。本文认为,这种 Treg 细胞在细胞内代谢需求(促进细胞扩增的合成代谢、促进细胞功能功能的分解代谢)方面的行为可能看起来是分裂的,但实际上充分反应了机体免疫抵抗(感染期间的主动防御、Treg 细胞增殖)和疾病耐受(防止炎症损伤、Treg 细胞抑制作用)的系统性策略。本文还提出,这些不同的事件很可能在体内交叉并不断整合,也可能在不同的内稳态环境下更多地影响“主动”(Treg 细胞主动释放抑制细胞因子和杀伤分子)或“非主动”(细胞因子、炎症介质和Treg 细胞共刺激的竞争)免疫抑制机制。

总结来说,本文认为Treg细胞是在神经内分泌和免疫系统互作中的核心元素,精确调控能量平衡和免疫防御,因此它们可能是未来自身免疫病和代谢相关疾病的潜在治疗靶点

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.006

制版人:十一

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