全球高度关注！这类药物的“滥用”，正对人类健康构成威胁

当前日益严峻的微生物耐药形势，引发全球高度关注。权威医学杂志《柳叶刀》今年刊发的一项研究结果显示，2019年，全球204个国家和地区微生物耐药直接导致超过120万人死亡，高于艾滋病毒感染或疟疾造成的死亡人数。

抗微生物药物自问世以来挽救了无数生命，然而，因抗微生物药物被过度滥用，微生物耐药形势愈发严峻，已经构成全球的重大公共健康威胁。

2020年5月，联合国粮食及农业组织、世界动物卫生组织和世界卫生组织召开协商会，决定扩大世界提高抗微生物药物认识周的范围，将重点从“抗生素”改为范围更广、更具包容性的“抗微生物药物”。自2020年起，每年的世界提高抗微生物药物认识周固定在11月18日至24日。

其实，应对微生物耐药是一个复杂的系统工程，远远不是大夫少开抗菌药物那么简单。

文 | 穆罕默德·H.扎曼

翻译 | 金烨

编辑 | 王乙雯 瞭望智库

本文为瞭望智库书摘，摘编自《耐药菌小史》（中信出版集团2021年5月出版），原文有删减。

2020年12月2日，美国得克萨斯州休斯敦，医务人员在为患者输液治疗。图｜人民视觉

该报告的内容涉及瓦肖县一位70多岁的居民，大约5个月前她在里诺的一家医院住院治疗，有发炎和感染的迹象。近期，她刚结束一场前往印度的长途旅行，在那里她摔了一跤，跌断了股骨。她曾在当地的医院接受治疗，情况有了改善，但后来她的股骨和髋关节都出现了感染。她曾辗转于几家印度医院，医生尽力救治她。

2016年8月，里诺的医生给这位患者做了检查，将她的血液和尿液样本送去实验室。检测结果表明，引发感染的细菌对几种重要的抗生素产生了耐药性。这种问题细菌就是CRE——耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。肠杆菌科是一个庞大的细菌家族，其中的许多成员无害地生活在人类肠道内，但是还有其他众所周知的难对付的成员，因为它们对强效抗生素有着耐药性。

该病例涉及的是属于肠杆菌科的细菌——肺炎克雷伯菌，这种细菌会引起肺炎或者脓毒症，也是尿路感染的主要致病原因，还可能危及性命。

里诺的医生觉得这一点非常不正常，他们从未在病房中见过CRE感染的病例。医护人员担心如此严重的感染可能极易传染给其他患者，于是将患者转移到重症监护病房。看护病人的护士和医生采取了最严格的感染控制措施，每次与她接触时都戴好手套、口罩，穿上防护服。

抗生素耐药性是传染病医生在工作中经常遇到的问题。如果一种药没有效果，他们就尝试其他药物，有时候甚至联合使用几种药物来对付特别难处理的细菌感染。医生知道最常用的抗生素无法救助她以后，就继而尝试其他可能见效的药物。

在美国和其他发达国家，大部分时间医生总能找到有效的药物。治疗会给病人带来沉重的负担，恢复期也很长，但不是每一位CRE感染患者都会死亡。许多人彻底痊愈，是因为医生最终找到了见效的药物，或者联合使用了好几种药物消灭感染，拯救病人的生命。里诺的医生就像通常情况下那样寄希望于找到某些可能奏效的药物，他们一直在尝试努力找出可以拯救这位患者的抗生素。但这次情况有所不同了，一种又一种抗生素接连失败，一种又一种联合用药法也接连失败，似乎没有任何有疗效的药物。感染蔓延至她的血管和各个器官。他们用尽了当时美国所有可用的抗生素，总共26种，但感染越来越凶猛。在入住里诺医院的两周之后，该患者死于感染性休克。

与此同时，在世界另一边的医生也遇到了前所未有的挑战。卡拉奇是巴基斯坦的第一大城市，和瓦肖县大不相同。卡拉奇是一座港口城市，拥有近1500万人口，不断向外扩展，也是世界上人口最密集的城市之一。

2016年秋季，卡拉奇市内和周边地区暴发了一场伤寒，事实证明要控制疫情异常困难。“这场伤寒的致病菌对大多数一线药物具有耐药性。这种疾病由内华达州医生遭遇的肠杆菌科家族的另一成员一一伤寒杆菌引起。疫情始于2016年，持续了将近4年，感染了上千人。

对卡拉奇市民来说，这场耐药菌感染的暴发前所未闻。伤寒在巴基斯坦并不罕见，但是许多曾经有效的抗生素正在被证实不再具有疗效。最终，只剩下两类抗生素：碳青霉烯类抗生素和阿奇霉素。碳青霉烯类药物价格昂贵，必须静脉注射，而且要求患者住院治疗，这是许多生活在卡拉奇的巴基斯坦人无法负担的。对他们来说，他们的生命寄托于另一个选项——阿奇霉素的疗效。医生和公共卫生专家担心，终有一日后一选项也会不再有效。他们的担忧不无道理。因为细菌变异的速度飞快，也能够从自已家族其他成员那里获得耐药性。

不同年龄段、地域和经济状况的患者都被这张无法治疗的传染病之网联系起来。仅美国一地，每年平均有超过3.5万人因多重耐药性感染而丧命，其中一些人还是在享有盛名的医院接受治疗的。全世界范围内，死于耐药性感染的人数超过了死于乳腺癌、艾滋病或者糖尿病并发症的人。

抗生素耐药性对我们所有人构成了威胁。詹姆斯·约翰逊是美国著名的传染病专家和抗生素耐药性专家，曾有记者问他：我们距离跌落山崖（掉入抗生素不再奏效的世界），还有多远？他的回答相当简单：“我们已经掉下山崖了。”

然而，细菌有不断演化的防御机制，它威胁着当今疗效最好的抗生素的使用前景。

第一道防线就是细胞壁和细胞膜。细菌最外层有一套防御系统——细胞壁，其功能好比重重戒备的城堡的城墙。它后面有另一层墙壁，被称为内膜。就像对着城堡严阵以待的军队那样，意图杀死细菌的抗生素可以试图在防御性细胞壁和内膜上开洞，展开大规模的正面攻击。有些抗生素可以阻止细菌建造完整的细胞壁。

如果它无法破坏“墙壁”，或者无法阻止细菌建造细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注意，潜行进入细菌内部深处。打入细菌内部的抗生素，就只有一个主要目标：攻击细菌的命令和控制中心，即称作拟核的复杂且形状不规则区域。这一神经中心是细菌的“软肋”。细菌进行复制和存储信息的机器，也就是它的DNA(脱氧核糖核酸)，就在拟核区内。抗生素的准星正对这一区域。

然而，细菌的细胞能够通过收缩边界降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格限制其进入的数量，从而抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。

第二道防线是，细菌复杂的扫荡和驱逐威胁机制。该机制要用到被科学家称作“主动外排泵”的结构。这些微小的泵位于细胞膜上，它们可以把抗生素泵出细胞。某些情况下，细菌DNA的特异突变就能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。

但是，外排泵并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下才能发挥效果。

最有名的切割刀是β-内酰胺酶，这种酶会攻击并切割β-内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最广泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。

注射用青霉素。图｜IC photo

细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效。细菌将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素分子变得巨大无比，难以通过前进路途中的缝隙和窟隆抵达其目的地——拟核区域。抗生素分子需要保持一定的大小、形状和形态，才能击中靶标。请把它想象成微型导弹，在爆炸之前，它需要登陆堡垒深处，进入毫无守卫之地。如果增加导弹的尺寸，它就无法击中目标，也就失效了。这正是一些细菌采用的策略。

同时，细菌还有其他更加惊人的防御策略：一些抗生素耐药菌能够改变靶标的结构或者形状。进入细菌内部的抗生素往往致力于寻找特定的形状和尺寸，它们无法识别出改变后的靶标，因此也无法完成任务。

一些抗生素会靶向从DNA发送给蛋白质的指令链，目的是破坏复制的过程，从而导致细菌的细胞死亡。为了避开这种攻击，一些细菌已经创造出另外一条指令链，也就是说，它们创造出替代性蛋白质，来执行生存和复制所需的必要功能。抗生素最终靶向的是原始蛋白质，而不是新蛋白质，就这样让细菌逃过一劫。【注：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）就是具有这种特征的细菌，它们遭到抗生素甲氧西林的攻击时，就用一条新的通路让自已存活下来。】

细菌的多层防御机制是自然界最古老的创造之一，它一直在演化，并令人感到意外。研究发现，耐药性不仅仅遗传自前代细菌，它还可以由一种细菌水平地传递给另一种细菌。这表明细菌能够共享它们对某种抗生素的抗性，不仅和自己的后代共享，还能分享给对该抗生素同样易感的其他细菌。从而，有些细菌变成了超级细菌，它们同时对很多药物具有耐药性。

安德森认为，农场动物出现耐药性是不加区别地在肉用畜禽的工业生产过程中大量使用抗生素的结果，这很可能会导致人体内细菌对抗生素耐药性的加强。

实验室的培养皿中培养的耳念珠菌菌株。

在公众之间以及政府内部，有越来越多的人开始担心抗生素耐药性问题。为了回应压力，政府快速设立了一个委员会，来调查畜牧业和农业领域中的耐药性情况。

细胞生物学家迈克尔·斯旺被委员会选中，他的名字成委员会的代名词。最终，委员会提出了一个大胆的建议：禁止将青霉素和四环素用作生长促进剂。

1969年11月，斯旺委员会发表了一份报告。6个月之后，英国政府采纳了报告中的建议，青霉素和四环素被禁止用作生长促进剂。不过，农民还是能以“预防感染”的理由从兽医那开到药。尽管有缺陷，但斯旺报告是政府尽力阻止某些抗生素作为动物生长促进剂的第一次尝试。

荷兰、德国和捷克斯洛伐克也很快跟进，制定了自己的相关法案。在接下来的10年内，英国畜牧业用于牲畜的抗生素总量减少了1/2。然而随着时间推移，旧的习惯逐渐卷土重来。

美国食品药品监督管理局（FDA）采取的策略类似于斯旺报告中描述的内容，希望至少能够在美国的工业化农场中控制住四环素和青霉素的使用，但它的策略遭到了强烈的抵制。

最强劲的阻力来自美国动物健康研究所（AHI）。该所创立于1941年，目的是促进农业工业化。涉及畜牧业和产业领域的美国制药企业与AHI有着密切的关系，而AHI拥有自己所需要的所有资源，能够建立强大的游说集团，在国会中与FDA对抗。

AHI决定委托一项研究来彻底搞定这件事情。他们找到了一位相当年轻的临床研究员斯图尔特·列维。列维进行了一系列对照试验：一组鸡被投喂了带有抗生素的饲料，而另一组的鸡饲料里则没有。然后，他收集了两组鸡的粪便，分别检测肠道细菌的耐药性。短短几天的时间里，在食用混有抗生素饲料的家禽体内，肠道细菌开始改变。脆弱敏感的细菌被抗生素杀死，而产生了耐药性的细菌则苗壮成长。几周之后，情况变得更加糟糕。现在，所有吃没有添加抗生素饲料的鸡的肠道中也开始出现耐药菌。又过了几周以后，所有家禽对抗生素都产生了耐药性，包括那些所食饲料中不含抗生素的鸡。

列维的发现与AHI希望看到的恰恰完全相反，1976年他发表了自己的研究结果。这是当时世界上最确切的研究，证明了在动物饲料中添加抗生素将会传播抗生素耐药性，而且会同时发生动物间的水平传播以及沿食物链的垂直传播。

列维接着投身于进一步的研究，其中很多工作都具有开拓性。他创立了国际慎用抗生素联盟（APUA)，该联盟成为提供科学证据的首选机构，证明过度使用抗生素的危害。临床证据和公共卫生证据强有力地将抗生素的过度使用和对人类健康的危害联系起来。

甲氧西林是抗生素中的巨星，它在被投人市场之后很快就证明了自己的价值。它拯救了当时好莱坞最著名的女演员之一伊丽莎白·泰勒的生命。泰勒曾感染过严重的葡萄球菌肺炎，她的健康情况恶化到几乎失控的地步，甚至需要切开气管才能帮她呼吸。而挽救了她的生命并让她得以继续拍电影的药物，正是甲氧西林。

甲氧西林是首批半合成抗生素之一。【注：半合成抗生素是指，将一种自然产生的抗生素进行实验室改良创造出的药物。】它是大胆的实验结合了当时制药企业对科研能力乐观态度的产物，被誉为“皇冠上的明珠”。甲氧西林能够治疗对青霉素有耐药性的葡萄球菌感染，这是医院常遇到的重要问题。

另一个有名的药物是氯喹。它的问世可以追溯到意大利裔德国科学家约翰·安德萨格。20世纪30年代，安德萨格在曾在拜耳制药公司工作，当时他发现了氯喹。不过因为动物实验表明其毒性可能太强，就被弃用了。过了10年，科学家们才捡起这种药物，对其展开了全面测试。他们发现，氯喹在治疗疟疾方面有着独一无二的效果。

1962年，科学家致力于研发一种更有效的氯喹合成方法，却发现了一种被称为萘啶酸的副产品，它由一类叫作喹诺酮的分子构成。这种新化合物拥有抗菌特性，于1967年作为治疗尿路感染的药物被投入市场。

1979年，日本制药企业杏林制药株式会社的研发部门申请一项基于诺酮的药物衍生物专利。获得专利的新药物分子的核心部分附着一个氟原子，因此被命名为诺氟沙星。该药物效力非常强劲，靶向的正是甲氧西林耐药菌。1981年，默克公司获得了这种药物的生产许可。

随着科学家往药物加入氟原子，一类新型抗生素进人了市场。这类药物将氯喹、喹诺酮和氟结合起来，被命名为氟喹诺酮。氟喹诺酮的效果要比萘啶酸好得多。大型制药企业抓住了有利可图的潜在商机，开始投入大笔资金，看看还能用氟喹诺酮做些什么。

1983年，拜耳的科学家最终发现了一些比现有成分更好的东西。他们发表了自己的研究数据：新分子“拜耳09867”要比其他任何氟喹诺酮药物的效力强上近10倍。更重要的是，它还能有效对抗一种革兰氏阴性菌导致的细菌性感染，这是一种叫作假单胞菌的杆状细菌。假单胞菌喜欢生长在水中、土壤中或者潮湿的环境中，能够在人体内引发感染，包括尿路感染。

基于“拜耳09867”研发的药物被称作环丙氟哌酸，很快就有了后来为人熟知的名字——环丙沙星。

和接受以前的许多药物一样，全世界接受了环丙沙星。用药热情广为传播，一些人甚至宣称，耐药性的时代很快就会过去。当然，他们错了。在不到10年的时间内，全世界几乎每个国家都在人体和动物体内发现了环丙沙星耐药性。【注：早在1990年，对环丙氟哌酸及其他同类分子的耐药性报告就大量出现在医学文献中。】

为什么会出现这样的情况？可以从以下几个方面分析：

首先，即使药物“管道”已经枯竭，研发成本也在急剧增加，从1987年的2.31亿美元增至2001年的8.02亿美元。而监管部门要求看到更加大型的多国临床试验，并强制执行更加严格的操作规范，因此临床试验成本也水涨船高。

其次，大部分研发流水线上的抗生素甚至最终没能进入市场。临床试验中有80%的癌症药物最终到了消费者手中，但是只有2%的抗生素能进入市场。久而久之，累积的结果显而易见。

同时，财务状况也很严峻。制药企业常常通过被称为净现值（简称NPV）的指标来衡量其投资。NPV是指现金流入和流出的现有价值差。对于肿瘤药物来说，净现值为3亿美元，神经障碍症药物的净现值为7.2亿美元；而对于像关节炎这样的肌肉骨骼疾病，净现值可高达1亿美元。但是，对于抗生素，这个数字是—5000万美元。公司投资抗生素显然会赔钱。

接下来，还有最后一击。在消除了所有财务和监管障碍之后，鉴于我们现在对耐药性的了解，新型抗生素将会被保留到特殊情况下使用，还要在严格监督下谨慎用药。对于每一个关注保存珍贵资源的人来说，这听上去是一个好主意。但是，对于通过销售药物来获取投资回报的公司来说，放弃抗生素研发业务并不是一个艰难的决定。

在技术层面，疫苗和噬菌体疗法带来了希望；在经济层面，人们正在提出各种思路，激励制药企业努力展开研发；一些机构正结合数据收集、信息共享和意识增强等手段，向人们普及与耐药性问题相关的风险和可能性。

这些足以扭转局势吗？这个问题没有明确答案，因为生产线中的药物可能成功，也可能失败；噬菌体有潜力，但很少有大型临床试验支持它们的潜力；疫苗无法替代所有的抗生素......细菌将会继续做它们从生命之初就开始做的事情：演化，适应，并且准备好应对下一场生存之战。

尽管存在挑战和挫折，但对于未来人们是乐观的。这种乐观植根于相信人类的创造力，相信尚未开发的巨大自然资源宝库，以及相信团结一致的力量。